La malattia di Fabry (FD) consiste in un difetto del metabolismo dei glicosfingolipidi che deriva da un deficit ereditario dell'enzima alfa-galattosidasi A (GLA) e che comporta una ridotta aspettativa di vita, principalmente a causa di gravi complicazioni cardiache e renali. In genere, le donne affette da FD rivelano, rispetto ai pazienti maschi, un quadro clinico più eterogeneo e una maggiore variabilità nell'età d'insorgenza della patologia, fattori che intralciano i medici nella scelta di adeguate strategie di cura. In Germania, lo studio 'MFFS' (Multicenter Female Fabry Study) ha valutato, alla luce delle recenti linee guida europee, l'attuale gestione della terapia di sostituzione enzimatica (ERT) nelle pazienti con Malattia di Fabry.

La malattia di Fabry è causata da mutazioni nel gene GLA e le sue manifestazioni tipiche derivano principalmente da un accumulo lisosomiale sistemico di globotriaosilceramide (Gb3). La patologia è accompagnata da un elevato rischio di ictus precoce, aritmia, infarto del miocardio e insufficienza cardiaca o renale. La terapia di sostituzione enzimatica (ERT) viene effettuata con farmaci a base di GLA ricombinante, ossia agalsidasi-beta (Fabrazyme) di Genzyme o agalsidasi-alfa (Replagal) di Shire, e determina una stabilizzazione o un rallentamento della malattia attraverso l'eliminazione subcellulare di Gb3.

Per quanto riguarda i pazienti con FD di sesso femminile, le linee guida europee suggeriscono di iniziare la ERT dopo la comparsa delle prime complicazioni cardiache, renali e/o cerebrali, oppure in caso di malattia rapidamente progressiva. Tuttavia, poiché si presume che la terapia enzimatica sia più efficace se intrapresa prima dell'insorgenza di fibrosi o di altri danni tissutali irreversibili, le raccomandazioni ufficiali europee possono dar luogo a un vero e proprio dilemma terapeutico. Per tentare di risolvere la questione, il livello plasmatico di lyso-Gb3 è stato discusso come indicatore prognostico della gravità e della progressione della malattia di Fabry. Purtroppo, la rilevanza clinica di questo marcatore non è stata ancora stabilita chiaramente nelle donne affette da FD.

Nello studio MFFS è stata analizzata retrospettivamente una coorte di 261 pazienti con FD, di sesso femminile ed età adulta, seguiti presso 6 istituti specializzati tedeschi in un periodo di tempo che va da ottobre del 2008 a dicembre del 2014. L'indagine è stata condotta con l'obiettivo di valutare le manifestazioni cliniche della FD nelle donne e le scelte terapeutiche adottate dai medici.

In base ai principali dati raccolti, pubblicati sulla rivista Orphanet Journal of Rare Diseases, il 55% delle pazienti analizzate sono state sottoposte a ERT in accordo con le recenti linee guida europee. In queste donne, l'inizio della terapia sembra essere stato maggiormente influenzato dalla presenza di ipertrofia ventricolare sinistra (LVH) più che da segni di insufficienza renale.

D'altra parte, il 33% delle pazienti non ha ricevuto la ERT nonostante la terapia fosse giustificata in base alle raccomandazioni europee. Nelle donne non sottoposte a ERT (ERT-naive), il trattamento alternativo con inibitori del 'sistema renina-angiotensina-aldosterone' (RAAS) è stato prescritto più per via della LVH che per i sintomi di albuminuria (elevata concentrazione di albumina nelle urine).

Nell'ambito del gruppo di pazienti ERT-naive, le donne con un elevato tasso plasmatico di lyso-Gb3 hanno mostrato analoghe manifestazioni d'organo e una maggior frequenza di attacchi di dolore in confronto a quelle con lyso-Gb3 normale, pur risultando mediamente più giovani di circa 8 anni.

Gli esiti dell'indagine evidenziano che, in Germania, il trattamento della maggior parte delle donne affette da malattia di Fabry è in linea con le direttive europee attualmente in vigore. Tuttavia, ad un numero rilevante di pazienti non viene prescritta la necessaria terapia di sostituzione enzimatica, un dato che suggerisce l'attenta rivalutazione di questi casi. Inoltre, nelle femmine con FD, un elevato livello plasmatico di lyso-Gb3 potrebbe rappresentare un indicatore del 'peso della malattia' (disease burden). Secondo i ricercatori, occorre portare avanti ulteriori studi osservazionali per poter verificare se questo indicatore biochimico sia utilizzabile per stabilire, nella pratica clinica, l'eventuale inizio della ERT in pazienti di sesso femminile.

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