Dott.ssa Eloise Beggiato (Torino): “Nonostante i progressi compiuti in ambito terapeutico non vanno mai sottovalutate le possibili complicanze dovute alla malattia”
Prima del 2007, anno in cui il primo inibitore del complemento, eculizumab, è stato approvato per il trattamento dell’emoglobinuria parossistica notturna (EPN), circa il 35% delle persone affette da questa rara patologia del sangue andava incontro alla morte a cinque anni dalla diagnosi. L’avvento di questa categoria di farmaci ha cambiato radicalmente la storia naturale della EPN, e oggi i pazienti hanno un’aspettativa di vita sovrapponibile a quella della popolazione generale. “Nonostante questi enormi traguardi, l’emoglobinuria parossistica notturna resta una malattia complessa e subdola, che non va sottovalutata e che va monitorata costantemente per evitare complicanze”, afferma la dottoressa Eloise Beggiato, Dirigente Medico dell’Unità di Ematologia dell'Ospedale Molinette di Torino.
UNA PATOLOGIA CHE SI COMPORTA COME UN TUMORE
L’emoglobinuria parossistica notturna (EPN) è una rara malattia delle cellule staminali ematopoietiche, le cellule che, maturando, danno origine alle varie componenti del sangue, ossia globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. È caratterizzata da episodi di emolisi (distruzione prematura dei globuli rossi) a cui può associarsi emoglobinuria (presenza di emoglobina nelle urine), con conseguenti manifestazioni trombotiche, citopenia e insufficienza midollare. Si tratta di una malattia ematologica ‘clonale’. Questo aggettivo sta ad indicare la crescita abnorme di una popolazione cellulare difettosa a partire da una singola cellula staminale: non è una patologia tumorale, ma di fatto si comporta come se lo fosse.
“A volte ci sono pazienti che presentano un quadro concomitante di aplasia midollare o mielodisplasia o che, in seguito, sviluppano effettivamente una qualche forma neoplastica, come la leucemia”, spiega la dottoressa Beggiato. “Nonostante alcune caratteristiche simili, tuttavia, l’EPN non va confusa con i tumori ematologici”. L’emoglobinuria parossistica notturna, infatti, è dovuta a una mutazione somatica acquisita a carico di un singolo gene, PIGA, che colpisce una o più staminali ematopoietiche. Questo difetto genetico porta alla mancata sintesi di alcune proteine di membrana, in particolare CD55 e CD59, essenziali nel difendere la cellula dall’azione litica del complemento, il sistema di difesa innato del nostro organismo.
UNA TERAPIA A LUNGO TERMINE
Proprio a causa del ruolo attivo che il complemento riveste nello sviluppo della EPN, le attuali opzioni terapeutiche per la patologia prevedono l’utilizzo di molecole in grado di inibire questo sistema immunitario. In Italia i farmaci al momento approvati e disponibili sono eculizumab e ravulizumab, anticorpi monoclonali che inibiscono la porzione terminale della cascata del complemento (proteina C5), e pegcetacoplan, che va ad agire più a monte, inibendo l’espressione della proteina C3. “Inoltre, qui all’Ospedale Molinette, grazie all’attivazione di un protocollo di uso compassionevole, abbiamo la possibilità di somministrare anche iptacopan, potente inibitore sperimentale del fattore B del complemento”, afferma la dottoressa Beggiato.
Gli inibitori del sistema complemento hanno cambiato la storia naturale della EPN, riducendo gli eventi trombotici del 92% e portando il tasso di sopravvivenza dei pazienti al 97%, valore sovrapponibile a quello della popolazione generale. “Il farmaco più usato è sicuramente il ravulizumab, che grazie alla sua emivita più lunga prevede una somministrazione endovenosa ogni otto settimane”, spiega l’ematologa. “Allungare il periodo tra le infusioni, rispetto alle due settimane che intercorrono tra le somministrazioni di eculizumab, ha permesso un miglioramento anche in termini di qualità di vita dei pazienti”.
L’IMPORTANZA DI UN ATTENTO MONITORAGGIO DEI PAZIENTI
Nella EPN, nonostante l’efficacia della terapia con inibitori del complemento, a volte possono sussistere delle crisi emolitiche residue in corso di trattamento: le cosiddette “breakthrough hemolysis”. Questo tipo di recidiva può essere imputabile a due fattori principali: inadeguato livello plasmatico del farmaco, dovuto a un dosaggio insufficiente (breakthrought hemolysis farmacocinetica), oppure presenza concomitante di condizioni che attivano il complemento (breakthrought hemolysis farmacodinamica), tra cui infezioni, traumi, interventi chirurgici e gravidanza. “Questi episodi vengono trattati con dosi extra di eculizumab e, quando possibile, con una terapia mirata a risolvere la causa scatenante”, spiega la dottoressa Beggiato. “Per quanto riguarda gli episodi di breakthrought hemolysis farmacocinetica, invece, basta anticipare la somministrazione del farmaco, ad esempio trattando i pazienti con infusioni di eculizumab ogni dieci giorni invece che aspettando le canoniche due settimane [un utilizzo del farmaco non indicato in scheda tecnica ma basato sull'esperienza clinica, N.d.R.]”.
In genere, i pazienti con EPN rispondono bene alla terapia con inibitori del complemento, ma ci sono delle eccezioni. “Per questi casi “refrattari” abbiamo la possibilità di dosare i livelli di CD55 e CD59 per valutare il quadro clinico. Non si tratta di un esame standard, ma di un test citofluorimetrico che ‘prendiamo in prestito’ dalla sindrome emolitico uremica atipica”, spiega l’ematologa. “Altrimenti, in condizioni normali, il controllo dei pazienti viene eseguito tramite esami mensili, che prevendono emocromo, funzionalità renale, transaminasi e indici di emolisi, ed esami semestrali, in cui viene valutata la dimensione del clone EPN [la conta del numero di cellule colpite dalla malattia, N.d.R.]. Infine, per i pazienti che hanno avuto un esordio importante della malattia, o che sono soggetti a eventi trombotici, vengono effettuati controlli supplementari, come la TAC (Tomografia Assiale Computerizzata) del torace e dell’addome”.
LA PRESA IN CARICO DEI PAZIENTI CON EPN IN PIEMONTE E VALLE D’AOSTA
“In Piemonte, quasi tutti i reparti di ematologia sono in grado di prendere in carico i pazienti affetti da emoglobinuria parossistica notturna”, spiega la dottoressa Beggiato. “Solo i centri più piccoli, che non hanno la possibilità di effettuare la terapia con inibitori del complemento, procedono con l’invio del paziente alle strutture di maggiore competenza. La presenza di un registro nazionale di patologia - a cui tutti i professionisti del settore partecipano con l’inserimento dei dati - aiuta nella gestione dei pazienti, dato che, purtroppo, ancora non esistono né PDTA (Percorsi Diagnostico-Terapeutici Assistenziali) né GIC (Gruppi Interdisciplinari Cure) specifici per l’emoglobinuria parossistica notturna. Per il momento, discutiamo dei casi più complessi di EPN in maniera collegiale, ma a livello informale, spesso sfruttando le occasioni offerte dalla Rete Oncologica interregionale Piemonte-Valle d’Aosta. Speriamo che in futuro ci sia la possibilità di formalizzare questo tipo di incontri anche per l’EPN, magari con l’aiuto delle istituzioni regionali e con la collaborazione del Centro di Coordinamento Interregionale Malattie Rare del Piemonte e della Valle d'Aosta, che si trova presso l’Ospedale S. Giovanni Bosco di Torino”.
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