La terapia di 'salto dell'esone' rischia di fallire l'approvazione negli USA

Nello scorso mese di aprile, un comitato consultivo della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti si è riunito per valutare i risultati relativi alla sperimentazione clinica di eteplirsen, un farmaco sviluppato da Sarepta Therapeutics per il trattamento della rara distrofia muscolare di Duchenne (DMD). All'importante evento erano presenti anche le famiglie di numerosi pazienti, che hanno atteso per ore l'esito di un incontro che avrebbe potuto favorire l'autorizzazione alla vendita della prima terapia per questa grave patologia degenerativa. Nonostante le aspettative, il comitato di esperti ha deciso di non raccomandare l'approvazione di eteplirsen, dichiarando che i dati clinici presentati non sono sufficienti a dimostrare inequivocabilmente l'efficacia del farmaco.

Secondo le stime, sono circa 9-12.000 le persone attualmente colpite dalla distrofia di Duchenne in America, e quasi tutti i pazienti sono bambini o adolescenti. La malattia è causata da mutazioni nel gene DMD che determinano un'assenza di distrofina, una proteina essenziale per il corretto sviluppo dei muscoli. Di solito, questa forma di distrofia esordisce durante la prima infanzia e progredisce in modo rapido, portando alla perdita della deambulazione autonoma, intorno ai 6-13 anni, e finendo per provocare la morte dei pazienti, che si verifica, nella maggior parte dei casi, all'inizio dell'età adulta per problemi di cardiomiopatia o insufficienza respiratoria.

Eteplirsen è un farmaco progettato per il trattamento dei pazienti con DMD che sono sensibili ad una terapia di 'salto dell'esone 51', e che rappresentano circa il 13% delle persone complessivamente colpite da questa malattia. La nuova tecnologia di 'salto dell'esone' (exon skipping), di cui si avvale eteplirsen, è studiata per correggere parzialmente i difetti genetici originati dalla maggior parte delle mutazioni che sono alla base della DMD, consentendo alle cellule muscolari di produrre una forma 'tronca' di distrofina che, sebbene sia più corta della proteina normale, è in grado di conservare una certa funzionalità.

Il comitato consultivo della FDA aveva il compito di riunirsi per esprimere il proprio parere in merito all'eventuale approvazione di eteplirsen negli Stati Uniti, valutando il composto sulla base dei risultati ottenuti in uno studio clinico recentemente condotto su 12 pazienti con DMD. Intorno a questo incontro si sono concentrate tutte le attenzioni e le speranze dell'intera comunità dei malati di Duchenne, soprattutto dopo che la stessa FDA, all'inizio di quest'anno, ha deciso di non autorizzare la vendita del farmaco drisapersen, un diretto concorrente di eteplirsen sviluppato da Biomarin Pharmaceutical.

Nonostante le aspettative dei pazienti, dei loro familiari e dei rappresentanti delle varie associazioni, la maggioranza dei membri del comitato consultivo ha votato contro l'approvazione di eteplirsen, ritenendo che i dati clinici presentati da Sarepta non rispettavano i requisiti necessari a dimostrare chiaramente l'efficacia del farmaco contro i sintomi della malattia. I principali problemi evidenziati dagli esperti in relazione allo studio clinico su eteplirsen riguardano l'esiguo campione di pazienti arruolati e, soprattutto, l'assenza di un gruppo di controllo sottoposto a placebo.

Nella sperimentazione, Sarepta ha paragonato i risultati dei 12 ragazzi trattati con eteplirsen con i dati di storia naturale della malattia ricavati da 13 pazienti, che sono stati scelti, in Italia e in Belgio, per l'affinità della loro condizione rispetto a quella dei soggetti di studio. In base a questo confronto, la terapia con eteplirsen ha in effetti dimostrato di poter rallentare il declino della deambulazione nei pazienti trattati.

La commissione della FDA ha motivato il proprio giudizio negativo sostenendo che l'impiego di dati storici nelle sperimentazioni cliniche può essere fuorviante, dato che, in diversi casi, farmaci o dispositivi medici che sembravano promettenti rispetto a questo tipo di parametri non sono stati in grado di confermare la loro efficacia in studi randomizzati e controllati con placebo, che, per questa ragione, sono considerati un requisito imprescindibile per l'approvazione di qualsiasi medicinale.

Sarepta Therapeutics ha ovviamente fornito al comitato i motivi delle proprie scelte. Tuttavia appare legittimo chiedersi se il fattore tempo, legato alla diretta competizione tra eteplirsen e drisapersen, non abbia in qualche modo influenzato negativamente il tipo di strategia messa in atto dalla società.

I sostenitori di eteplirsen affermano che, dal momento che il farmaco sembra essere sicuro e in grado di comportare benefici relativi alla capacità di deambulazione, non vi è alcuna giustificazione per non metterlo a disposizione di pazienti che hanno poco da perdere. All'incontro del comitato, Debra Miller, Amministratore Delegato dell'associazione CureDuchenne, ha dichiarato: “La cosa peggiore che si può fare è negare l'accesso a un trattamento e poi scoprire che funziona quando è troppo tardi, ossia dopo aver perso una generazione di ragazzi”.

Da diversi anni, i pazienti e i loro rappresentanti sono sempre più coinvolti nei processi decisionali delle varie agenzie mondiali per la regolamentazione dei medicinali. Molti esponenti dell'ambiente medico-scientifico sostengono che questo fatto, sebbene giustificato, comporti il rischio di giungere all'approvazione di farmaci che non funzionano veramente o che hanno solo un'efficacia marginale, offrendo false speranze ai malati e non incentivando le aziende a sviluppare prodotti migliori.

In ogni caso, il parere del comitato consultivo non è vincolante per la FDA, che nel prossimo futuro renderà nota la propria decisione definitiva circa l'eventuale autorizzazione alla vendita di eteplirsen negli USA. Il provvedimento doveva giungere entro la fine dello scorso mese di maggio ma, come reso noto da Sarepta, la stessa FDA ha recentemente posticipato tale scadenza a data da destinarsi.

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