Adrenoleucodistrofia: news su diagnosi, terapie, farmaci e sperimentazioni

L’adrenoleucodistrofia legata all’X (X-ALD), o più semplicemente adrenoleucodistrofia, è una grave malattia genetica degenerativa che colpisce il sistema nervoso e alcune ghiandole endocrine, soprattutto quelle surrenali. La patologia è principalmente caratterizzata da un progressivo deterioramento neurologico dovuto alla distruzione graduale della mielina, la sostanza che riveste le cellule nervose: tale processo patologico, definito demielinizzazione, impedisce ai neuroni di comunicare con i muscoli e gli altri elementi del sistema nervoso. Il danno alle ghiandole surrenali, spesso precedente quello a livello neurologico, può causare problemi ormonali o forme di insufficienza surrenalica di difficile inquadramento diagnostico. L'adrenoleucodistrofia legata all'X ha un'incidenza stimata in 1 caso ogni 20.000 persone (sia maschi che femmine) e non conosce barriere razziali, etniche o geografiche.

Il nuovo codice di esenzione dell'adrenoleucodistrofia è RCG084 (afferisce al gruppo “Malattie perossisomiali”) e sostituisce il vecchio codice RF0120, che tuttavia resta valido in tutti i casi in cui è già stato utilizzato.

I sintomi della X-ALD sembrano essere collegati ad un accumulo anomalo di acidi grassi saturi a catena lunga e molto lunga (VLCFA, Very Long Chain Fatty Acids) in alcune cellule del tessuto nervoso (quelle della “glia”, deputate alla produzione di mielina), il quale innesca una risposta immunitaria che a sua volta porta alla demielinizzazione. La malattia è causata da mutazioni nel gene ABCD1, localizzato sul cromosoma X e responsabile della produzione di ALDP, una proteina transmembrana dei perossisomi che permette l’eliminazione dei VLCFA da questi corpuscoli cellulari. Sono state descritte più di 1.200 mutazioni di questo gene. Dato che l'adrenoleucodistrofia è una malattia ereditaria a trasmissione recessiva legata all'X, i maschi, che ereditano un solo cromosoma X dalla madre, risultano affetti dalla patologia, mentre le femmine sono portatrici sane oppure sviluppano tardivamente una forma di neuropatia periferica più lieve. In rarissimi casi, le mutazioni in ABCD1 possono presentarsi spontaneamente in un individuo (mutazioni de novo) invece di essere ereditate dai genitori.

L’adrenoleucodistrofia legata all'X è una patologia che si manifesta clinicamente in tre fenotipi principali:
- Adrenoleucodistrofia cerebrale legata all'X (X-CALD): è la forma più comune e con esiti più gravi. Si presenta con problemi neurologici severi e progressivamente ingravescenti, manifestandosi attorno ai 3-12 anni. In genere, i sintomi esordiscono con una ridotta attività surrenalica ed evolvono in gravi difficoltà di apprendimento, disfagia, sordità, perdita della vista, convulsioni e atassia, portando fino allo stato neurovegetativo nella fase terminale della malattia;
- Adrenomieloneuropatia (AMN): esordisce tipicamente in età adulta, intorno ai 20-30 anni, con  sintomi a lenta progressione che possono includere rigidità degli arti, debolezza e dolore a mani e piedi, spasmi e problemi urinari, fino a giungere, in alcuni casi, allo stato vegetativo. Si possono rilevare anche disturbi del comportamento e cognitivi. Le donne portatrici di X-ALD possono presentare segni lievi di AMN ad esordio tardivo (oltre i 40 anni), mentre la funzionalità surrenalica è quasi sempre normale.
- Adrenoleucodistrofia con insufficienza corticosurrenalica (AI) isolata: nel 70% dei maschi con X-ALD è presente AI, che può essere il segno d'esordio, anni o decenni prima della comparsa dei sintomi neurologici. Tuttavia, in circa il 10% dei maschi con X-ALD, la AI può rimanere l'unico sintomo per anni. La AI nell'adrenoleucodistrofia ricorda la malattia di Addison (a causa dell’accumulo degli acidi grassi a catena lunga e molto lunga nel surrene) e si manifesta con stanchezza, nausea, perdita di peso, ipotensione e ipoglicemia. Il 50% di questi pazienti può sviluppare, con il tempo, anche una sintomatologia neurologica.

Esiste anche l'adrenoleucodistrofia neonatale (NALD), una patologia che però non va confusa con la X-ALD e che rappresenta la forma di gravità intermedia dei cosiddetti disturbi della biogenesi dei perossisomi-spettro della sindrome di Zellweger (PBD-ZSS), malattie che sono dovute a mutazioni in uno dei 13 geni PEX. Anche per l'adrenoleucodistrofia neonatale è valido il nuovo codice di esenzione RCG084.

La diagnosi di X-ALD va presa in considerazione sulla base dell'osservazione clinica dei sintomi. La conferma diagnostica si ottiene attraverso l'esame dei livelli ematici dei VLCFA, la valutazione della degenerazione delle cellule nervose (mediante risonanza magnetica cerebrale) e l’analisi del gene ABCD1, utilizzata, in alcuni Paesi, anche per la diagnosi prenatale.

Il trattamento dell’adrenoleucodistrofia legata all'X è in funzione del fenotipo, dei sintomi e della progressione della malattia, e comprende gli steroidi, in caso di insufficienza corticosurrenalica, e la terapia fisica, per trattare la spasticità, utile anche per la AMN. Molto importante, per tutte le tipologie di adrenoleucodistrofia, è la terapia di supporto dietetico, che si basa sulla prescrizione di una dieta a basso contenuto di VLCFA e sulla somministrazione di alimenti a fini medici speciali che sono costituiti da miscele di oli capaci di abbassare i livelli di VLCFA. L’unica cura per la forma cerebrale è rappresentata dal trapianto di midollo osseo, raccomandato per i ragazzi con un donatore compatibile e, soprattutto, prima che presentino gravi sintomi neurologici o un'importante diffusione della demielinizzazione a livello cerebrale; è documentato che il trapianto non è in grado di dare esito favorevole quando effettuato tardivamente, ragione per cui è determinante porre una diagnosi precoce di adrenoleucodistrofia per permettere al piccolo paziente di giovare di questa opzione terapeutica. Per la X-CALD è stata approvata una terapia genica (attualmente non disponibile in Europa) come opzione alternativa al trapianto midollare.

In Italia, per i pazienti con adrenoleucodistrofia sono attive diverse organizzazioni, come l'Associazione Italiana Adrenoleucodistrofia Onlus (AIALD), l'Associazione Italiana Leucodistrofie Unite (AILU) ed ELA Italia Onlus - Associazione Europea contro la Leucodistrofia.

Fonti principali:
- Fondazione Telethon
- Orphanet
- GARD
- Eichler F et al. “Hematopoietic stem-cell gene therapy for cerebral adrenoleukodystrophy” The New England Journal of Medicine (2017)