Mieloma multiplo - le nuove cure

L’AIFA ha da poco approvato la rimborsabilità di idacabtagene vicleucel, una terapia a base di cellule CAR-T dai risultati molto concreti

Spossatezza, un calo dei valori di emoglobina nel sangue ma anche dolori alle ossa e aumentato rischio di fratture: sono manifestazioni spesso attribuite al fisiologico trascorrere del tempo, a cui molte persone finiscono - erroneamente - per abituarsi. Ma potrebbero pure essere il sintomo di qualcosa di ben più serio: il mieloma multiplo, una patologia maligna del midollo osseo che trova spiegazione in una incontrollata proliferazione delle plasmacellule, cioè le cellule maligne differenziate della serie dei linfociti B. L’ultimo in ordine di tempo a portare “letteralmente” questo tumore su un palco pubblico è stato Giovanni Allevi, il musicista e compositore che ha raccontato la sua esperienza con un avversario logorante, non solo sul piano fisico ma anche psicologico.

UNA SUBDOLA MALATTIA

Le parole di Allevi vanno ad aggiungersi a quelle di altre persone a cui è stata posta una diagnosi di mieloma multiplo, come Massimo, protagonista di una delle storie raccolte nel terzo volume della serie “Cell Therapy Open Source”, disponibile gratuitamente sul sito di Osservatorio Terapie Avanzate. “I medici stavano continuando a tener sott’occhio la ‘bestia‘ - avevo affibbiato questo nomignolo al mio mieloma - in agguato dentro di me e che per diversi anni non diede l’impressione di volersi muovere”, racconta. “Poi, nel 2017, gli esami indicarono che la ‘bestia‘ stava scaldando i muscoli: pur continuando a non presentare lesioni ossee ero fortemente anemico, inoltre le biopsie midollari mostrarono che il livello delle plasmacellule era salito dal 3 al 90 per cento. La diagnosi iniziale di gammopatia monoclonale fu commutata in una, ben più preoccupante, di mieloma sintomatico al III stadio”.

Con poche parole Massimo ha inquadrato alla perfezione il problema del mieloma multiplo - che rappresenta circa il 10% di tutte le malattie onco-ematologiche e la cui incidenza in Europa si aggira tra 4,5 e 6 casi ogni 100mila persone per anno - affermando come sia stato presente per anni in forma latente fino al momento in cui ha dato segnale inequivocabile della sua presenza. Infatti, ogni anno circa l’1% dei pazienti giunge alla diagnosi di mieloma a partire da una condizione asintomatica chiamata “gammopatia monoclonale di incerto significato”; in altri casi, invece, si identifica uno stadio pre-maligno che prende il nome di mieloma multiplo indolente (nei primi 5 anni successivi all’individuazione di questa condizione circa il 10% dei pazienti all’anno arriva alla diagnosi di mieloma multiplo).

LA DIAGNOSI DI MIELOMA MULTIPLO

Come è descritto in un articolo di recente pubblicazione sulla rivista JAMAla diagnosi di mieloma multiplo parte da alcuni semplici esami di laboratorio, tra cui l’emocromo, il dosaggio del calcio sierico, della creatinina e l’elettroforesi delle proteine. Quest’ultimo esame - da anni presente nella pratica medica - permette di ricavare numerosissime informazioni sulla percentuale di alcune proteine essenziali (ad esempio la pre-albumina, la transferrina, l’aptoglobina e persino l’alfa-1-antitripsina) la cui alterazione si associa a malattie come le epatiti croniche, le infiammazioni croniche e la sindrome nefrosica, oppure alla presenza di picchi di immunoglobuline monoclonali (cioè tutte di una stessa serie). Il riscontro di un picco monoclonale implica la necessità di accertamenti che comprendono la quantificazione delle immunoglobuline di classe G (IgG), A (IgA) e M (IgM), la caratterizzazione delle catene pesanti e leggere mediante immunofissazione e l’esecuzione dell’elettroforesi delle proteine anche su urina, dal momento che circa un paziente con mieloma multiplo su quattro va incontro a secrezione di immunoglobuline a catena leggera nelle urine. In aggiunta, per capire se la proliferazione monoclonale sia, o meno, di natura maligna occorre effettuare una biopsia del midollo osseo ed eseguire un elenco di analisi immunofenotipiche e molecolari sul materiale ottenuto. Infine, tra i test strumentali che possono aiutare la diagnosi ci sono la tomografia computerizzata (TC) total body, la risonanza magnetica (RM) ed eventualmente la tomografia a emissione di positroni con 18F-fluorodeossiglucosio con TC (conosciuta semplicemente come PET-TC) per acclarare l’evidenza di eventuali lesioni ossee.

FATTORI PROGNOSTICI E STRATIFICAZIONE

Il mieloma multiplo è una malattia dal comportamento clinico piuttosto eterogeneo e si presenta sia in forma indolente che aggressiva, pertanto una volta posta la diagnosi occorre procedere alla stadiazione del tumore che, per molti anni, si è basata sulle dimensioni della massa tumorale e della funzionalità renale. Più di recente, come ricordano gli autori di una review pubblicata su The Journal of Hematology & Oncologysono stati introdotti marcatori prognostici quali l’albumina, la lattico-deidrogenasi (LDH) e soprattutto la beta-2-microglobulina, considerata un marker da tener d’occhio durante tutto il percorso terapeutico. Attualmente, la stratificazione dei pazienti si appoggia anche a tecniche che consentono di mettere in rilievo anomalie genetiche associate a un decorso di malattia peggiore.

Inoltre, secondo svariate ricerche, la valutazione dei diversi profili di espressione genica può distinguere i pazienti con malattia a basso o alto rischio: tramite le tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (NGS) è possibile identificare fino a 15 mutazioni somatiche ricorrenti nel mieloma multiplo e accreditate di solido valore prognostico. Tra di esse ci sono le mutazioni nei geni della famiglia MAPK (compresi KRAS, NRAS e BRAF, la via di segnalazione più comunemente mutata nel mieloma) e quelle che interessano il complesso NFkB, che appare deregolato in numerose patologie linfoidi a cellule B. Lo sviluppo di terapie dirette verso tali bersagli molecolari rende prioritaria l’adozione nella pratica clinica di tali test, allo scopo di identificare i pazienti che, sulla base dei fattori di rischio individuali, possano meglio beneficare di queste terapie.

IL TRATTAMENTO

Infatti, negli ultimi due decenni l’avvento dei farmaci inibitori del proteasoma, tra cui bortezomib e carfilzomib, e dei farmaci immunomodulatori come la lenalidomide, ha permesso di incrementare la sopravvivenza globale dei pazienti da 3 a 6 anni. Tuttavia, molti sono coloro che continuano ad andare incontro a recidive. In forza di ciò, la Società Italiana di Ematologia (SIE) ha stilato delle linee guida aggiornate per il trattamento della malattia, articolandole su una serie di quesiti a cui fanno seguito le raccomandazioni agli onco-ematologi per una ottimale gestione del paziente.

Nei pazienti con mieloma multiplo eleggibili a trapianto di midollo osseo è raccomandato l’uso di diversi cicli di terapia con farmaci ad azione immunomodulatoria, inibitori del proteasoma e glucocorticosteroidi, al fine di ottenere risposte profonde e il più possibile durature, Invece, nei pazienti che non possono essere candidati a trapianto il trattamento standard è leggermente diverso e prevede l’associazione di lenalidomide e desametasone in combinazione con la triade bortezomib, melfalan e prednisone (VMP); negli stessi pazienti, l’associazione dell’anticorpo monoclonale daratumumab - il quale si lega all’antigene CD38, espresso in modo particolare sulla superficie delle cellule di mieloma multiplo - è raccomandata sia in combinazione alla triade VMP (nel regime terapeutico detto Dara VMP), sia in associazione con lenalidomide (o bortezomib) e desametasone per il trattamento di coloro che abbiano già ricevuto in precedenza almeno una terapia. Diversamente, dartumumab può essere usato in monoterapia per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante o refrattario, le cui terapie precedenti abbiano incluso un inibitore del proteasoma e un immunomodulatore, e che siano andati incontro a progressione di malattia durante l’ultima terapia.

NUOVI SCENARI TERAPEUTICI

Purtroppo, il mieloma multiplo è una malattia altamente resistente ai farmaci, da aggredire con sistemi terapeutici differenti, fra cui uno o più trapianti autologhi di midollo osseo in associazione a chemioterapia (nei pazienti ad alto rischio può essere considerato anche il trapianto allogenico). Nelle linee guida redatte dall’Associazione Europea di Ematologia (EHA) e dall’ESMO si legge che “la scelta della terapia in caso di recidiva dipende da diversi parametri, fra cui l’età del paziente, lo stato di salute, le comorbidità, il tipo, l’efficacia e la tolleranza al trattamento precedente, il numero di linee di trattamento precedenti, le opzioni terapeutiche rimanenti disponibili, l’intervallo di tempo trascorso dall’ultima terapia e il tipo di recidiva (clinica o biochimica)”. Ciò include varie combinazioni e, da qualche tempo, anche il ricorso alle terapie a base di cellule CAR-T: infatti, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha da poco approvato la rimborsabilità di idacabtagene vicleuceluna terapia a base di linfociti T prelevati dal paziente e somministrati per via endovenosa al termine di uno specifico processo di ingegnerizzazione. Idacabtagene vicleucel è un trattamento mirato contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), espresso sulle cellule tumorali del mieloma multiplo, ed è stato approvato nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario che abbiano già ricevuto almeno tre precedenti terapie, inclusi un agente immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38 e che, nonostante ciò, siano rimasti in progressione di malattia durante l’ultimo trattamento.

Si tratta della terapia somministrata a Massimo dopo il fallimento di tutte le opzioni tentate prima e che ha prodotto una insperata e sbalorditiva remissione completa. “A differenza della leucemia o del linfoma, il mieloma multiplo è una malattia da cui non si guarisce ma oggi la medicina sta compiendo incredibili passi avanti e le CAR-T ne sono la prova”, conclude Massimo. “E speriamo che per il futuro ci siano ulteriori progressi”. Impossibile essere più d’accordo di così.

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