Farmaci orfani

Nicola Specchio, dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, parla dei dati finora raccolti durante la sperimentazione, iniziata a settembre 2014

La ceroidolipofuscinosi neuronale di tipo 2 (CLN2) è una malattia neurodegenerativa del sistema nervoso centrale che inizia a manifestarsi nei bambini di 2 o 3 anni di età. Si tratta di una patologia dovuta a mutazioni nel gene TPP1. La malattia viene ereditata con modalità autosomica recessiva: ciò significa che se entrambi i genitori presentano una sola copia del gene mutato (portatori sani della malattia), il figlio avrà una probabilità del 25% di essere malato, ossia di ereditare entrambe le copie del gene TPP1 anomalo. “L’alterazione del gene responsabile porta a una riduzione della sintesi di un enzima, il tripeptidil-peptidasi 1 (TPP1). Il deficit dell'enzima TPP1 causa l’accumulo di una proteina, la lipofuscina, all’interno delle cellule, determinando morte neuronale e degenerazione celebrale”, spiega Nicola Specchio, specialista in Neurologia all’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma.

“I bambini colpiti dalla malattia sembrano inizialmente sani, ma attorno al secondo anno di vita cominciano a manifestarsi i primi sintomi: ritardo di acquisizione del linguaggio e crisi epilettiche”, prosegue Specchio. “In seguito, la sintomatologia diviene più complessa: le crisi epilettiche diventano più frequenti, spaziando da convulsioni a episodi di natura mioclonica*, compare un disturbo della deambulazione caratterizzato da notevoli problemi dell’equilibrio e si manifesta un progressivo deficit cognitivo. I bambini affetti perdono tutte le competenze cognitive, fino a raggiungere una condizione di vera e propria demenza. Infine, si manifestano disturbi visivi che gradualmente portano alla cecità. Il decorso della malattia è purtroppo molto rapido”. L’aspettativa di vita dei bambini colpiti da questa malattia è limitata e il decesso avviene solitamente tra i 10 e i 15 anni.

Al momento, però, esiste una terapia enzimatica sostitutiva (ERT) che sta mostrando ottimi risultati nel bloccare il decorso della malattia. Tale trattamento è basato su un enzima ricombinante umano che viene somministrato direttamente nel cervello, attraverso un sistema di infusione intra-cerebro-ventricolare. La nuova terapia è stata recentemente approvata sia dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense che dalla Commissione Europea (CE), a seguito di un trial clinico di Fase I in cui il farmaco è stato per la prima volta somministrato in esseri umani. “I risultati preliminari di questa sperimentazione, iniziata nel settembre 2014 e attualmente in corso, hanno confermato che, grazie alla somministrazione di questo farmaco, chiamato cerliponase alfa, è possibile arrestare la progressione della patologia. Il trattamento determina un significativo rallentamento dell’evoluzione della malattia, ma non è in grado di ristabilire le condizioni neurologiche originarie del bambino. L’aspettativa di vita dei soggetti si allunga di molto, ma non possiamo essere più precisi perché non possediamo ancora risultati a lungo termine”, continua Specchio.

La sperimentazione clinica sta coinvolgendo 4 centri nel mondo: l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, il Centro Medico Universitario Hamburg-Eppendorf di Amburgo (Germania), l’Ospedale Great Hormond Street di Londra (Regno Unito) e il Nationwide Children’s Hospital della Ohio State University (USA). Ad oggi, sono stati trattati 23 bambini con malattia CLN2, provenienti da ogni parte del mondo. “L’87% dei pazienti trattati ha mostrato un decorso migliore rispetto a quello riferito alla storia naturale della malattia; in alcuni, casi è stato documentato un arresto completo della progressione dei sintomi. Il trial durerà almeno fino al 2020, ma prima di questa data saremo in grado di fornire il farmaco a tutti i pazienti. Dobbiamo solo attendere che gli enti regolatori completino l’iter burocratico”, spiega lo specialista del Bambino Gesù.

In Italia, cerliponase alfa è in attesa di ricevere l'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC) da parte dell'AIFA, ma i pazienti con diagnosi di malattia CLN2 per i quali il medico ritenga che il farmaco rappresenti una speranza, possono accedere alla terapia secondo quanto previsto dalla legge 326/2003. Cerliponase alfa, infatti, è stato inserito in un programma di ‘Early Access’ che prevede che il costo del farmaco ricada in un apposito fondo di AIFA.

Data la gravità e la rapida evoluzione che contraddistinguono la malattia CLN2, è essenziale che i bambini affetti siano sottoposti al trattamento il prima possibile. La diagnosi precoce della patologia diviene quindi un elemento cruciale. Due sono i segni principali che permettono di identificare precocemente la condizione: ritardo nel linguaggio e crisi epilettiche con un preciso 'pattern' elettroencefalografico. “Questi bambini sono fotosensibili: la luce intermittente, a forte intensità, determina la comparsa di anomalie elettroencefalografiche”, chiarisce Nicola Specchio. “Questa fotosensibilità non solo è precoce (si manifesta già nel secondo o terzo anno di vita), ma risponde alle basse frequenze di stimolo: quando vengono esposti alla luce intermittente a 1 Hz, i soggetti affetti da malattia CLN2 hanno un’attivazione precisa visibile nel tracciato elettroencefalografico. Questo tipo di risposta si chiama “flash per flash”: ogni flash dell’apparecchio luminoso determina l’insorgere di una scarica anomala. Anche tecniche di genetica avanzate permettono di effettuare una diagnosi precoce, grazie ai cosiddetti pannelli genetici, particolari test che sono in grado di analizzare contemporaneamente un numero elevato di geni”.

La malattia CLN2 è solo una delle 13 forme di ceroidolipofuscinosi attualmente descritte, per la maggior parte delle quali non sono mai stati avviati trial clinici. “Sarebbe auspicabile una maggiore sensibilizzazione e un crescente investimento nella ricerca, sia di base che clinica. Lo studio attualmente in corso sulla CLN2 è, infatti, la prima sperimentazione mai effettuata per questa forma di malattia”, conclude Specchio.

Sul portale CLN2connection.it, medici e professionisti della salute possono reperire informazioni e aggiornamenti, in lingua italiana, su diagnosi e terapia della malattia CLN2.

*Le crisi miocloniche sono caratterizzate dalla comparsa di una contrazione involontaria, improvvisa e breve, di un muscolo o di un gruppo di muscoli a topografia variabile (assiale, prossimale, distale), in genere bilaterale e simmetrica.