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OssMalattieRare Testare i livelli di caffeina nel sangue potrebbe contribuire a una diagnosi precoce del #Parkinson . Lo sostiene uno studio giapponese pubblicato recentemente sull'edizione online del @GreenJournal . bit.ly/2sbKqFM
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foecromocitoma, prof. Massimo MannelliProf. Massimo Mannelli (Firenze): “la genetica di questa malattia ha cominciato a complicarsi quando è stata definita la responsabilità di altri cinque geni oltre a i tre già noti”

Quando un tumore rientra nella galassia dei tumori neuroendocrini si intuisce come la sua natura multiforme necessiti di un preciso inquadramento per garantirne un corretto approccio terapeutico. Il feocromocitoma fa parte di questa categoria ed è un tumore costituito da cellule cromaffini, che derivano dal tessuto neuro-ectodermico. Da tale gruppo di cellule, nel corso del processo di embriogenesi, si formano sia la midollare del surrene che i gangli simpatici e parasimpatici. Sin da qui, appare evidente che le estensioni di questo tipo di tumore siano piuttosto ampie: nel 90% dei casi, infatti, il feocromocitoma si sviluppa nel surrene, mentre nel rimanente 10% dei casi la localizzazione è extra-surrenalica, e il tumore prende il nome di paraganglioma.

La principale caratteristica del feocromocitoma è la produzione e la secrezione di catecolamine. “Le cellule cromaffini, però, non migrano solo a livello della midollare del surrene ma possono localizzarsi anche nei gangli – o paragangli – di natura simpatica, a livello dell’addome o del torace”, spiega il prof. Massimo Mannelli, endocrinologo presso il Dipartimento di Scienze Biomediche Sperimentali e Cliniche “Mario Serio” dell’Università di Firenze. “In tali sedi, il tumore prende il nome di paraganglioma e ha più o meno le stesse caratteristiche della localizzazione surrenalica. Anche in tal caso, infatti, si genera un tumore di origine nervosa cromaffine e di natura simpatergica, ossia capace di produrre catecolamine”. Per tale ragione, queste forme tumorali vengono definite paragangliomi secernenti (secreting Paragangliomas, sPGL).

I feocromocitomi extra-surrenalici, o paragangliomi, in realtà sono tutti paragangliomi secernenti”, conferma Mannelli. Tuttavia, il termine paraganglioma può essere impiegato anche per descrivere i tumori che prendono origine dai gangli parasimpatici. “Quando il tumore si sviluppa a livello della regione della testa e del collo - prosegue l'esperto - dove ci sono i paragangli di origine parasimaptica, quasi mai appare in grado di produrre catecolamine”. In questo caso, allora, si parla di paragangliomi della regione testa-collo (Head/Neck Paragangliomas, HNPLG).

Sia i paragangliomi secernenti che quelli della regione testa-collo sono tumori estremamente rari che possono presentarsi in forma sporadica o familiare. Fino a qualche anno fa, queste due categorie tumorali erano considerate patologie ben distinte e mai associate tra di loro, ma lo studio di Baysal et al., apparso sulla rivista Science, ha radicalmente sovvertito il punto di vista sull’argomento. “Fino all’anno 2000, le sindromi familiari contraddistinte dalla presenza del feocromocitoma erano la sindrome di Von Hippel-Lindau, la neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2) e la neurofibromatosi di tipo 1, correlate rispettivamente alle mutazioni nei geni VHL, RET e NF1”, precisa ancora Mannelli. “In ognuna di queste condizioni, il feocromocitoma si accompagnava a una sindrome che può comportare anche l’insorgenza di altri tipi tumorali e si contrapponeva alla forma sporadica che, almeno in apparenza, non era legata a mutazioni nei geni che danno origine a queste sindromi. Lo studio di Baysal ha dimostrato che esistevano anche altri geni di suscettibilità per il feocromocitoma”.

Baysal e il suo gruppo di lavoro sono stati in grado di provare come alcune forme di paragangliomatosi familiare a localizzazione testa-collo potessero originare dalle stesse mutazioni con cui si sviluppano feocromocitomi o paragangliomi secernenti catecolamine. In tal senso, non è stato più possibile dividere in due categorie nette queste classi di tumore neuroendocrino. Un punto nodale è dato dal fatto che tali mutazioni siano a danno del complesso mitocondriale II, o della succinato-deidrogenasi (SDH), uno degli enzimi coinvolti nel ciclo di Krebs, fondamentale per la produzione di energia all’interno del nostro organismo. “Il primo gene implicato è stato SDHD, che codifica per l’unità D del complesso mitocondriale II”, precisa Mannelli. “Successivamente, sono stati identificati i geni SDHC, SDHB e SDHA, che codificano per le altre subunità della succinato-deidrogenasi, e il gene SDHAF2, che codifica per il fattore di assemblaggio di questa unità mitocondriale. Ognuno di essi, se mutato, può condurre allo sviluppo di questi tumori. La genetica del feocromocitoma ha cominciato a complicarsi proprio da questo momento, quando, oltre a i tre classici geni responsabili dei quadri sindromici, è stata definita la responsabilità dei cinque geni legati alla succinato-deidrogenasi mitocondriale”. Ulteriore livello di complicazione è dato dal fatto che le mutazioni a carico di ognuno di questi geni innescano quadri sintomatici diversi, che concorrono all’enorme variabilità clinica del tumore.

Nel tempo, sono stati scoperti ancora altri geni di suscettibilità, quali TMEM127, MAX e FH. Quest'ultimo codifica per la fumarasi-idratasi, un altro importante enzima del ciclo di Krebs. Lo spettro dei geni che, se mutati, può produrre questo tipo di tumore si è ampliato, giungendo a circa 14 geni”, conclude Mannelli, che precisa come oggi si parli quasi esclusivamente di sindromi feocromocitoma/paraganglioma familiari.

Rispetto agli anni scorsi, quando si pensava che le forme familiari fossero ascrivibili solo a mutazioni dei geni VHL, RET e NF1, oggi si sa che il feocromocitoma è il tumore con la più estesa base genetica tra tutti i tumori solidi, e che circa nel 35-40% dei casi ha un'origine genetica. Al di là di una sintomatologia piuttosto vaga, che nelle forme simpatergiche è legata sostanzialmente alla liberazione delle catecolamine e prevede ipertensione, tachicardia e ansia, appare evidente che, una volta stabilita l’origine familiare del tumore, è necessario offrire una consulenza genetica ai familiari di primo grado. È fondamentale, infatti, individuare i portatori della mutazione e iniziare quanto prima i protocolli di monitoraggio.

Per approfondimenti, leggi anche "Feocromocitoma, un tumore raro che 'mima' comuni attacchi d'ansia".



GUIDA alle ESENZIONI per le MALATTIE RARE

Malattie rare, GUIDA alle esenzioni

Con l'entrata in vigore dei nuovi LEA (15 settembre 2017) è stato aggiornato l’elenco delle malattie rare esentabili.

OMaR (Osservatorio Malattie Rare), in collaborazione con Orphanet-Italia, ha realizzato una vera e propria Guida alle nuove esenzioni, con l'elenco ragionato dei nuovi codici, la lista completa di tutte le patologie esenti, le indicazioni su come ottenere l’esenzione e molto altro.

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