Quaderno SNE - Prospettive di estensione del panel

I risultati dettagliati della seconda edizione del “Quaderno SNE” di Osservatorio Malattie Rare

La seconda edizione del Quaderno SNE - Prospettive di estensione del panel, a cura di OMaR – Osservatorio Malattie Rare e con il patrocinio di Fondazione Telethon, è stata redatta sia tenendo conto del dettato della normativa italiana, che impone di aggiornare la lista delle “malattie metaboliche ereditarie, malattie neuromuscolari genetiche, malattie lisosomiali e immunodeficienze severe congenite”, sia allargando lo sguardo a ciò che nei fatti avviene sia in Italia che nel resto del mondo. Tale ampliamento di visione ha portato anche all’analisi di una malattia endocrinologica, la sindrome adrenogenitale, e delle due più diffuse emoglobinopatie, la talassemia e la drepanocitosi, nota anche come anemia falciforme. In totale sono state analizzate 35 patologie alla luce dei requisiti minimi stabiliti nel 1968 dai Criteri di Wilson e Jungner, ma anche guardando, in aggiunta, alle specifiche esperienze esistenti in Italia e nel mondo. La realizzazione del documento e del convegno è stata resa possibile grazie al contributo non condizionante di Chiesi Global Rare Diseases Italia, Novartis, Orchard Therapeutics, PTC Therapeutics, Roche e Sanofi. Ecco cosa è stato definito e con quali motivazioni.

LE PATOLOGIE CHE POSSONO ESSERE IMMEDIATAMENTE INSERITE NEL PANEL

Malattie neuromuscolari: parere positivo per la SMA, già ricercata in metà delle regioni italiane

Riguardo alle malattie neuromuscolari è stato dato parere positivo all’inserimento nel panel della SMA – atrofia muscolare spinale. Per questa patologia, infatti, oggi ci sono ben tre terapie efficaci che possono essere effettuate a poche settimane dalla nascita e che tanto più vengono fatte precocemente tanto più cambiano la storia della malattia. Il test genetico è già validato e in Italia, tra progetti pilota e pienamente operativi, sono sette le Regioni che hanno aggiunto la SMA al proprio panel e sono invece cinque quelle con progettualità che a breve dovrebbero essere avviate. L’inserimento nel panel nazionale garantirebbe a tutti i neonati di avere la stessa opportunità, e in questo specifico caso una diagnosi alla nascita può fare la differenza tra la vita e la morte.

“Se in passato un bimbo con la forma più grave aveva poche chance di sopravvivenza oltre i 2 anni di età, oggi possiamo eliminare la parola ‘fatale’ dalla prognosi grazie alle nuove terapie, che sono tanto più efficaci quanto più sono precoci. Abbiamo ormai verificato che i bambini affetti dalle forme gravi non sono più a rischio di sopravvivenza e inoltre acquisiscono le tappe motorie a un’età simile a quella dei bimbi non affetti. Solo pochi anni fa non sarebbero nemmeno riusciti a stare seduti”, ha dichiarato il Prof. Eugenio Mercuri, Direttore U.O.C. Neuropsichiatria Infantile, Policlinico Gemelli di Roma e Direttore Scientifico Centro Clinico NeMO Roma. “In Italia le prime due Regioni che hanno attivato un progetto pilota per lo screening neonatale della SMA sono state il Lazio e la Toscana. Ad oggi, abbiamo potuto confermare 18 diagnosi, tra bambini sintomatici e asintomatici. Il dato conferma l’incidenza attesa della malattia e, soprattutto, mette in evidenza come lo screening neonatale sia stato efficace nel salvare la vita e la salute di 18 neonati che in assenza di questo programma avrebbero velocemente sviluppato i sintomi della malattia andando incontro a disabilità gravissime e morte precoce”, ha sottolineato il Prof. Mercuri.

Malattie metaboliche: sono 5 quelle in attesa, per tutte sono già attivi programmi regionali

Il Tavolo di lavoro che ha valutato le malattie metaboliche, incluse quelle lisosomiali, ha preso in esame ben 25 patologie: di queste, 5 hanno ricevuto parere favorevole all’inserimento nel panel nazionale: malattia di Fabry, malattia di Gaucher, malattia di Pompe, mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS I) e adrenoleucodistrofia X-linked (X-ALD). Sono le stesse che avevano avuto parere favorevole già nel 2020, e che nel tempo hanno aumentato le evidenze a supporto. Per queste patologie oggi ci sono delle terapie efficaci (sia di tipo farmacologico che trapiantologico), dei test commerciali disponibili e validati e, inoltre, ci sono Regioni che da anni effettuano già con successo lo screening neonatale per diagnosticarle. In Toscana, dal 2014, vengono ricercate alla nascita, attraverso la raccolta di gocce di sangue a 48-72 ore di vita, le malattie di Fabry, Pompe e la MPS I, mentre nell’80% del Triveneto (tutto il Friuli e le province di Trento, Padova, Venezia, Treviso e Belluno) dal 2015 oltre a queste patologie viene ricercata anche la malattia di Gaucher. Grazie a questi progetti, che ormai sono stati resi stabili tramite leggi regionali, è stato possibile individuare 54 neonati affetti da Fabry, 50 da Pompe, 8 da Gaucher e 3 da MPS I.

“In assenza di screening neonatale queste persone vagano per anni senza capire l’origine delle loro sofferenze, o muoiono senza che la famiglia sappia il perché, né conosca il proprio rischio genetico”, ha spiegato il Prof. Alberto Burlina, Direttore dell’UOC Malattie Metaboliche Ereditarie presso l’Azienda Ospedaliero Universitaria di Padova. “Le terapie a disposizione sono diverse e sono assolutamente efficaci, ma solo se la diagnosi è precoce. Si può procedere con la terapia enzimatica sostitutiva, ma per la mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS I) ci sono stati importanti progressi terapeutici anche nella pratica del trapianto di cellule staminali ematopoietiche, e sono in corso di sviluppo clinico farmaci di terapia genica. Nel Triveneto, grazie al programma di screening, abbiamo individuato tre neonati affetti, tutti trapiantati prima dei 6 mesi di vita: questi bimbi, senza lo screening, oggi sarebbero gravemente compromessi e forse ancora alla ricerca di una diagnosi”.

Parere positivo anche per l’adrenoleucodistrofia legata all’X (X-ALD), che nella sua forma cerebrale infantile (CALD) si presenta con problemi neurologici ingravescenti e insufficienza corticosurrenalica, ed esordisce intorno ai 4-8 anni. Per il trattamento di questa patologia oggi è possibile intervenire con un trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore compatibile, mentre per ora la terapia genica è disponibile solo negli Stati Uniti. Per questa patologia lo screening è attivo solo in Lombardia dal primo settembre 2021, grazie a un progetto pilota – il primo in Italia – finanziato dal Ministero della Salute tramite il bando per la Ricerca Finalizzata e diretto dal Dr. Davide Tonduti, coordinatore del centro per leucodistrofie COALA dell’Ospedale Buzzi di Milano: qui, nel primo anno e mezzo di attività, 5 pazienti (tre maschi e due femmine) sono risultati positivi al test e sono stati inviati al centro al COALA per la presa in carico multidisciplinare che coinvolge neuropsichiatri infantili, genetisti, endocrinologi, pediatri nutrizionisti, dietisti. Anche la Toscana (Ospedale Meyer di Firenze) sta valutando l’avvio di un progetto pilota.

“L’adrenoleucodistrofia non è una patologia statica o lineare: ci sono forme e sintomi diversi, e la diagnosi precoce è praticamente impossibile, tranne nel caso in cui ci siano già stati casi di mutazione del gene ABCD1 in famiglia. Ma solo con una diagnosi molto precoce si può procedere con il trapianto di cellule staminali midollari, al momento l’unica terapia disponibile per la forma cerebrale. Per questo è essenziale lo screening neonatale, per non perdere l’unica opportunità di vita per questi bambini”, ha detto la Prof.ssa Isabella Moroni, Responsabile Struttura Semplice Malattie Metaboliche, Degenerative e Neuromuscolari, U.O.C. Neuropsichiatria Infantile, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano.

Immunodeficienze: via libera ad ADA-SCID, PNP-SCID e per le altre forme rilevabili con test TREC/KREK

Per le immunodeficienze primitive è stato dato parere favorevole per due forme di “immunodeficienze combinate gravi”, l’ADA-SCID e la PNP-SCID, ma anche per le “altre immunodeficienze rilevabili con test di tipo TREC/KREC”, raccomandando solo che per questo ultimo test sia previsto un tempo di adeguamento per alcuni laboratori non ancora attrezzati. “Le immunodeficienze sono gravi patologie del sistema immunitario: chi ne è affetto ha una minore capacità di far fronte a virus, funghi e batteri. Con una diagnosi alla nascita si può agire riducendo le infezioni con la somministrazione di immunoglobuline e antibiotici, e si può ricorrere al trapianto di cellule staminali ematopoietiche per ottenere una guarigione definitiva. In alcuni casi si può ricorrere anche alla terapia genica, che è iniziata proprio come frutto della ricerca italiana”, ha affermato la Prof.ssa Chiara Azzari, Direttore Clinica Pediatrica II (U.O.C.) – Immunologia Pediatrica e Coordinatore Scientifico A.O.U. Meyer di Firenze. Per l’ADA-SCID e la PNP-SCID, così come per le altre immunodeficienze congenite diagnosticabili con TREC/KREC, la Toscana è stata la prima Regione ad effettuare lo screening, seguita nel corso degli anni da Campania, Liguria (Ospedale Gaslini), AOU di Padova, Centro screening di Palermo, Abruzzo, Puglia e a breve Lombardia.

Malattie endocrinologie rare

Nessun dubbio, infine, sulla necessità di inserire anche una malattia endocrinologica rara come l’iperplasia surrenalica congenita (CAH), nota anche come sindrome adrenogenitale. Per questa patologia è possibile un’efficace presa in carico attraverso la terapia ormonale sostitutiva permanente, per trattare l’insufficienza surrenalica e ridurre i livelli degli ormoni androgeni: con un trattamento adeguato, i pazienti possono avere un’aspettativa di vita normale. In Italia solo tre Regioni effettuano lo screening per la CAH: la prima è stata l’Emilia Romagna, seguita nel 2005 dalla Lombardia, con delibera regionale, e nel giugno 2022 dall’Abruzzo, con un progetto pilota.

8 LE PATOLOGIE “CON PARERE FAVOREVOLE CONDIZIONATO”, ECCO PERCHÉ

Deficit di AADC

Si tratta di una rara malattia neurometabolica ereditaria che si manifesta nei primi mesi di vita con gravi sintomi neurologici e progredendo porta i bimbi ad aver bisogno di assistenza continua. Il test può essere effettuato con kit e strumentazioni già ampiamente utilizzate dai laboratori e non è quindi un ostacolo. Fino a poco fa mancava una terapia, ma poi è stata approvata a livello europeo la terapia genica, di PTC Therapeutics, che ora attende di essere messa in commercio in Italia, mentre all’estero viene già utilizzata. Qualche esperienza di screening c’è in diverse Regioni, se pur si tratta di progetti avviati di recente. La speranza è che ad una successiva valutazione la terapia possa essere disponibile e i vari progetti pilota abbiano intanto prodotto dei solidi dati.

Malattia di Niemann-Pick di tipo A e B (ASMD)

Si tratta di una patologia sulla quale recentemente si è fatta maggiore chiarezza tanto da preferire il nome di “deficit di sfingomielinasi acida (ASMD)” rispetto a “malattia di Niemann-Pick”. A seconda delle forme si può manifestare nella prima infanzia o in età preadolescenziale, nel primo caso comporta anche compromissione cerebrale, ma manca nel secondo, dove sono comunque presenti gravi sintomi e danni d’organo. Fino a poco tempo fa non c’era una terapia, ma le cose sono cambiate nel luglio 2022 quando la Commissione Europea ha approvato la prima e unica terapia enzimatica sostitutiva, sviluppata da Sanofi, che ora attende la piena commercializzazione in Italia. La terapia è dunque dietro l’angolo e anche il test non è un problema: la malattia può essere rilevata con kit commerciali già diffusi e in alcune Regioni, nell’ambito di progetti di ricerca volti a validare l’efficacia del metodo di screening, sono stati rilevati casi di patologia. Il limite ad un immediato inserimento è rappresentato dunque soprattutto dalla mancanza di esperienze di screening su grandi numeri, un criterio che, visti i diversi progetti pilota in partenza, potrebbe essere soddisfatto in tempi molto brevi.

Leucodistrofia metacromatica (MLD)

Si tratta di una grave patologia neurodegenerativa dovuta a una mutazione genetica che causa un accumulo di solfatidi nell’organismo: le forme infantile e giovanile sono le più severe e comportano un progressivo deterioramento delle funzioni motorie e neurocognitive. Oggi se presa in tempo si può bloccare grazie a una terapia genica, Libmeldy, messa a punto all’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano e commercializzata da Orchard. Il limite all’inserimento nel panel nazionale è la mancanza di un test commerciale utilizzabile su larga scala. Uno è stato messo a punto dal Laboratorio di Screening dell’AOU Meyer, guidato dal Prof. la Marca, ma va provato su ampi numeri. Per questo c’è un progetto pilota in Toscana, finanziato anche grazie ai fondi donati dall’Associazione Voa Voa! Onlus - Amici di Sofia, che aspetta di poter partire. In Puglia la ricerca di questa patologia è stata inserita per legge regionale – ma il percorso non è ancora effettivamente avviato – mentre in Lombardia è previsto un progetto pilota per i nati al San Raffaele di Milano. “La leucodistrofia metacromatica presenta nella sua fase iniziale sintomi sfumati, spesso confondibili con disturbi neurologici più comuni e questo può ritardare la diagnosi. La malattia evolve poi però molto rapidamente e i danni prodotti sono irreparabili, portando ad una severa disabilità e mortalità precoce. Ora esiste una terapia efficace se somministrata prima della comparsa dei sintomi ed è per questo che speriamo di poter fare lo screening già nei neonati”, ha spiegato la Dr.ssa Francesca Fumagalli, specialista in Neurologia presso l’Unità di Immuno-ematologia Pediatrica dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-TIGET), IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano.

Le mucopolisaccaridosi di tipo II, III, IV, VI e VII

Sono tutte malattie metaboliche gravi, se pur con manifestazioni ed effetti differenti, che impattano su diversi organi con vari gradi di disabilità. Quasi sempre comportano un’aspettativa di vita fortemente inferiore alla media, talvolta addirittura limitata alla prima decade. Le forme II, IV, VI e VII condividono tutte lo stesso limite: il test esiste, e sarebbe anche possibile eseguirlo con le attuali dotazioni, ma non ha il marchio CE. Questo nonostante vi siano delle terapie.

Per la MPS II (Sindrome di Hunter) infatti la terapia enzimatica sostitutiva esiste dal 2007 e nel 2022 gli Stati Uniti hanno aggiunto la MPS II all’elenco di condizioni raccomandate per lo screening neonatale, anche alla luce di alcuni progetti pilota. Per la MPS IV o Sindrome di Morquio vi è una doppia opzione terapeutica, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, possibilmente molto precoce, o la terapia enzimatica sostitutiva approvata fin dal 2014, e ci sono all’estero anche esperienze di screening. Per le rarissime MPS VI (Sindrome di Maroteaux-Lamy) e MPS VII (Sindrome di Sly) non solo è disponibile una terapia enzimatica sostitutiva, ma nel caso della MPS VI c’è anche una terapia genica in fase di sperimentazione.

Per tutte e quattro le forme il limite è l’autorizzazione in Europa del test: un problema apparentemente banale che però non permette di procedere. Potrebbe essere tutto molto più facile con l’introduzione di unico test validato per tutte le forme di MPS, che sembra essere non lontano, e per il quale c’è forte attesa.

Un po’ più lontana dall’obiettivo la MPS III (Sindrome di Sanfilippo), visto che non solo patisce, come le altre MPS, la mancanza di un test a marchio CE ma ha altri due limiti: non ha in questo momento una terapia approvata e non ci sono significative esperienze di screening. Limiti che però non sono del tutto insormontabili se si considera che ci sono diverse sperimentazioni cliniche in corso, sia di terapie geniche che di terapie enzimatiche sostitutive. I neonati di nuova diagnosi potrebbero quindi aspirare ad entrare in uno di questi studi ma questo requisito al momento – detto “trialability”, cioè possibilità di entrare in un trial – non è ancora tenuto in considerazione per ammettere le patologie nel panel.

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