Mitocondri

Un team di ricerca Telethon ha approfondito il meccanismo patologico alla base di questa specifica forma di paraplegia

Uno studio pubblicato su EBio Medicine da un gruppo di ricercatori guidati dal professor Giorgio Casari, che dal 2016 al 2019 ha lavorato all’Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) di Pozzuoli, ha permesso di fare un passo avanti nella ricerca sulla paraparesi spastica ereditaria di tipo 7 (SPG7). Protagonisti dello studio sono i mitocondri, le centrali energetiche delle nostre cellule, che hanno anche un ruolo fondamentale nella gestione delle condizioni di stress cellulare. Più nello specifico, la struttura che ha permesso di identificare il meccanismo patologico alla base della malattia è il poro di transizione mitocondriale (mPTP), che a volte non funziona in modo appropriato in causa di specifiche mutazioni genetiche. Da qui, l’ipotesi di un possibile approccio terapeutico.

La definizione di paraparesi spastica ereditaria, o paraplegia spastica ereditaria, indica un gruppo di malattie neurologiche rare (1,27-9,6 casi su 100.000 persone) a decorso lento e gravità variabile che colpiscono gli arti inferiori e che sono collegate alla mutazione di 60 diversi geni. “La forma di tipo 7, o SPG7, non si discosta molto dalle altre a livello clinico, ma è invece davvero peculiare se si guarda al meccanismo che la provoca”, commenta Casari, che dal 2019 è rientrato all'IRCCS Ospedale San Raffaele, dove attualmente è direttore della Genomica Clinica, nonché professore ordinario di Genetica medica presso l'Università Vita-Salute San Raffaele. Casari, che da poco è stato anche nominato presidente del comitato scientifico dell’Associazione Italiana Vivere la Paraplegia Spastica Onlus (AIViPS), è stato colui che, nel 1998, ha descritto il primo gene associato alla malattia, quello della proteina paraplegina, sulla rivista scientifica Cell, assieme all’attuale direttore del Tigem Andrea Ballabio.

Fin dall’inizio - spiega il professor Casari - abbiamo compreso che nella patogenesi fossero coinvolti i mitocondri, le centrali energetiche delle nostre cellule dove questa proteina è localizzata, ma non era chiaro come e perché. In questi anni si è capito che i mitocondri, oltre a fornire energia alla cellula svolgono anche un ruolo chiave nel determinarne il destino in condizioni di stress. In questo senso, una struttura chiave è il poro di transizione della permeabilità mitocondriale (mPTP): dobbiamo immaginarla come la valvola di una pentola a pressione, che si apre all’occorrenza per far uscire il vapore quando la pressione interna supera un certo limite. Analogamente, questo complesso proteico si apre e si chiude in modo intermittente per regolare all’interno del mitocondrio la concentrazione di sostanze quali gli ioni calcio e le specie reattive dell’ossigeno, che va mantenuta bassa perché il mitocondrio funzioni. Nei neuroni questo è particolarmente rilevante perché la trasmissione dei segnali alla sinapsi avvenga correttamente”.

Osservando più da vicino questa ‘valvola’ molecolare grazie alle tecnologie di microscopia e al supporto bioinformatico del Tigem, i ricercatori hanno potuto vedere le cellule e misurare ‘in diretta’ l’attività di mPTP nelle persone affette da paraparesi spastica ereditaria. Come spiegato dalle prime autrici del lavoro - le dottoresse Irene Sambri e Filomena Massa - il poro mPTP, in caso di mutazione della paraplegina, perde la sua capacità di aprirsi e chiudersi in modo funzionale e tende a restare chiuso, causando un problema nella trasmissione del segnale nervoso e un progressivo malfunzionamento dei neuroni che porta alla degenerazione del tessuto. Grazie all’identificazione di questo meccanismo molecolare alla base della malattia, è stato individuato anche un nuovo bersaglio farmacologico promettente: proprio la ‘valvola’ mPTP.

Una sperimentazione a livello animale ha già confermato come la struttura presente sulla membrana mitocondriale sia di grande interesse dal punto di vista delle possibili terapie farmacologiche. I ricercatori, infatti, sono riusciti a ripristinare il corretto funzionamento della ‘valvola’ grazie alla somministrazione di benzodiazepina Bz-423, un farmaco che si è rivelato in grado di risolvere la disfunzione causata dalla paraplegina anomala. Inoltre, è stata rilevata una riduzione dell’infiammazione e della neurodegenerazione tipiche della paraparesi spastica ereditaria. Un passo verso una possibile futura terapia per questa malattia, ma anche per altre patologie neurodegenerative collegate alla stessa disfunzione molecolare.

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