Scarica lo speciale Instant Book realizzato da OMaR
Le immunodeficienze primitive (IDP), attualmente definite come errori congeniti dell’immunità (IEI - Inborn Errors of Immunity), includono un ampio gruppo di malattie rare, quasi sempre di origine genetica, caratterizzate da un malfunzionamento del sistema immunitario e da un’aumentata suscettibilità alle infezioni e/o da manifestazioni di immunodisregolazione. Ad oggi sono stati identificati oltre 550 geni causativi, eppure molte forme di immunodeficienza restano ancora prive di una diagnosi genetica definitiva.
Dal 22 al 29 aprile si celebra la Settimana Mondiale delle Immunodeficienze Primitive, dedicata a patologie rare, spesso genetiche, ancora poco conosciute ma con un forte impatto sulla qualità di vita. Si stima colpiscano circa una persona ogni 2.000, ma restano ampiamente sottodiagnosticate. Oltre alle infezioni ricorrenti, possono manifestarsi con quadri autoimmuni e infiammatori complessi.
In questo contesto, Osservatorio Malattie Rare, con il contributo non condizionante di Pharming e in collaborazione con AIP APS, ha realizzato un instant book per migliorare la conoscenza delle IDP, favorire la diagnosi precoce e approfondire le prospettive terapeutiche.
“Quello che è emerso negli ultimi anni – spiega Caterina Cancrini, Professore in Pediatria dell’Università di Tor Vergata e Direttrice dell’Unità di Immunodeficienze Primitive dell’Ospedale Bambino Gesù - è che le IDP non comportano solo una maggiore suscettibilità alle infezioni, ma anche lo sviluppo di risposte immunitarie alterate che conducono a fenomeni di immunodisregolazione, caratterizzati da gravi manifestazioni allergiche, autoimmuni e infiammatorie e in alcuni casi disordini linfoproliferativi. A differenza delle immunodeficienze primitive, che hanno un’origine genetica, le forme secondarie (o acquisite) sono causate da fattori esterni, come infezioni croniche (HIV), esposizione a fattori ambientali oppure essere la conseguenza di terapie immunosoppressive. Quanto alla prevalenza, il quadro è molto eterogeneo. Il difetto di IgA, tra i più comuni e generalmente meno preoccupante, riguarda circa una persona su 400. Per le forme più gravi, le cosiddette SCID/CID (immunodeficienze combinate gravi), si stima una prevalenza di 1:50000 1:100000”.
Il riconoscimento di una IDP non è sempre immediato, anche se negli ultimi decenni la situazione è migliorata. “Le forme classiche si possono riconoscere o diagnosticare facilmente sulla base del quadro clinico e utilizzando esami semplici e accessibili. I pazienti devono essere comunque indirizzati a centri specialistici per la gestione clinica. Più difficile è, invece, riconoscere le forme atipiche caratterizzate da manifestazioni inconsuete. Nelle forme gravi è necessario fare una diagnosi tempestiva per evitare l’insorgenza di complicanze anche fatali e per poter iniziare un trattamento precoce. Lo screening neonatale, attualmente disponibile in alcuni Paesi e solo in poche regioni italiane, ha permesso in molti di questi casi un riconoscimento precoce della malattia e interventi terapeutici immediati. Purtroppo ancora adesso la diagnosi può essere tardiva tanto da non consentire l’inizio di una terapia mirata ed efficace a scapito del benessere del paziente”.
I 10 campanelli d’allarme
Il sintomo più frequente resta l’aumentata suscettibilità alle infezioni che non devono essere confuse con le normali infezioni dell’infanzia. “Si tratta, infatti, di infezioni gravi, ricorrenti e/o recidivanti che non rispondono alle terapie standard, oppure di infezioni causate da germi opportunisti (patogeni generalmente non pericolosi per i soggetti immunocompetenti). Accanto a queste, ci sono segnali di immunodisregolazione come, ad esempio, una dermatite grave e recidivante, non responsiva alla terapia standard, linfoproliferazioni inspiegabili, manifestazioni autoimmuni gravi come le citopenie, oppure uno scarso accrescimento e diarrea persistente. Adesso un sintomo di citopenia autoimmune insorto precocemente e che non risponde ai trattamenti, recidivante, deve far sospettare un’immunodeficienza”, sottolinea Cancrini. “Quindi anche altri sintomi legati a un’alterata risposta immunologica, come un eccesso di risposta immunitaria, ci devono far pensare a un’immunodeficienza e possono in alcuni casi essere il sintomo principale o di esordio. Ad oggi ai 10 i campanelli d’allarme ufficialmente riconosciuti ci sono otiti o sinusiti senza allergie nell’arco di un anno, due o più mesi di terapia antibiotica con scarsi risultati, ascessi profondi ricorrenti a carico della pelle o degli organi interni, ecc. cui si devono aggiungere le manifestazioni di immunodisregolazione”.
500 geni e oltre: la mappa in continua espansione
Sono già più di 500 i geni causativi identificati e il numero cresce ogni anno grazie alle tecniche di Next Generation Sequencing (NGS) e successive evoluzioni (come il sequenziamento di terza generazione o single-molecule sequencing). “Con l’avvento delle ultime tecniche di NGS c’è stato un aumento importante dell’identificazione di nuovi geni e questo ci ha permesso di capire meglio le vie alterate della risposta immune alla base di alcune immunodeficienze”, spiega Cancrini, “e di utilizzare terapie molto più precise e personalizzate. Le IDP si classificano in base al subset immunologico coinvolto. Alcune riguardano solo il compartimento anticorpale (cellule B), altre l’immunità adattativa (cellulare e umorale) o l’immunità innata e quindi principalmente la funzionalità di neutrofili e macrofagi. Comprendere quale via è alterata significa, sempre di più, poter scegliere la terapia più appropriata”.
Le terapie: dal trapianto di midollo alle molecole di precisione
Per le forme più gravi, oltre alle terapie di con immunoglobuline e antibiotiche, il trapianto di midollo osseo rimane il trattamento definitivo di riferimento quando possibile. “In specifiche forme di immunodeficienza è possibile effettuare la terapia genica, cioè la correzione del solo gene difettivo. In altre situazioni, quando è coinvolto unicamente il sistema umorale, come nella malattia di Bruton (XLA, agammaglobulinemia legata al cromosoma X) o in alcune forme comuni dell’adulto, si effettuano terapie di con antibiotici, infusioni di immunoglobuline (anticorpi), sottocute o endovena, per proteggere il paziente dalle infezioni, e terapie immunomodulatorie/antinfiammtorie per il trattamento delle manifestazioni immunodisregolatorie. Negli ultimi anni stanno emergendo altre opportunità di terapie specifiche. Si fanno gradualmente strada terapie sempre più mirate delineatesi grazie all’individuazione della via del segnale alterata. Sono farmaci in grado agire direttamente sul meccanismo immunitario alterato. Poi ci sono gli studi di editing genetico, che a differenza della terapia genica classica, permette di silenziare o correggere/modulare il gene difettivo. Si tratta di approcci ancora in larga parte in fase pre-clinica, ma i dati disponibili sono molto incoraggianti. Un orizzonte concreto, anche se in alcuni casi ancora lontano dall’applicazione clinica”.
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