In corso numerosi studi sulla valutazione di ivacaftor per la mutazione F508del, la mutazione più comune tra i pazienti di tutto il mondo

Vertex Pharmaceuticals Incorporated ha presentatto i recenti progressi e annunciato tappe decisive imminenti nello sviluppo di terapie di associazione multipla per il trattamento della causa alla base della fibrosi cistica (FC), destinate alla maggior parte dei pazienti affetti dalla malattia. Tali aggiornamenti sono stati presentati in occasione della 28° Conferenza Annuale Nordamericana sulla Fibrosi Cistica (NACFC), che si è aperta il 9 ottobre ad Atlanta.
Vertex è l'azienda pruduttrice di Kalydeco® (ivacaftor), farmaco attualmente approvato in Nord America, Europa e Australia, per il trattamento di oltre 2,600 persone di età pari o superiore a 6 anni che presentano mutazioni specifiche nel gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR). Queste mutazioni includono G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G1244E, S1251N, S1255P e G1349D.

La fibrosi cistica è causata da un difetto o dall’assenza della proteina CFTR dovuta a mutazioni del gene CFTR. Molteplici sono gli studi clinici, completati, in corso o in programma, disegnati per valutare se ivacaftor, sommministrato in monoterapia o in associazione con altri potenziali medicinali per la FC, noti come correttori del CFTR, possono essere d’aiuto a un maggior numero di persone affette dalla malattia, inclusi pazienti con una o due copie della mutazione più comune, F508del. I dati raccolti da molti di questi studi sono stati illustrati durante la NACFC: fra questi, i risultati degli studi di Fase 3, TRAFFIC e TRANSPORT, sul correttore del CFTR lumacaftor in associazione con ivacaftor, così come i dati preliminari di uno studio di rollover su pazienti che hanno completato il trattamento durante TRAFFIC e TRANSPORT. Vertex ha presentato anche i dati derivanti da studi di Fase 2 e Fase 3 su ivacaftor e da studi di Fase 2 su VX-661, il secondo correttore del CFTR di Vertex, in associazione con ivacaftor. Inoltre, l’azienda ha annunciato l’intenzione di avviare un programma pivot di sviluppo di Fase 3 per VX-661 in associazione con ivacaftor, che valuterà pazienti affetti da FC con una o due copie della mutazione F508del, inclusi soggetti la cui seconda mutazione CFTR è nota come causa di un difetto di gating della proteina CFTR. Si attendono le valutazioni regolatorie e i dati di uno studio di Fase 2b, attualmente in corso, della durata di 12 settimane, su VX-661 in associazione con ivacaftor, in pazienti con due copie della mutazione F508del.

 


“Con KALYDECO, abbiamo dimostrato che trattare la causa alla base della FC può produrre benefici significativi e sostenuti nelle persone che presentano la mutazione G551D”, ha dichiarato Jeffrey Chodakewitz, M.D., Senior Vice President e Chief Medical Officer di Vertex. “Il nostro obiettivo è quello di sviluppare terapie di associazione per curare molti più pazienti affetti da FC e migliorare il beneficio che questi medicinali, assunti in associazione, possono generare. I dati degli studi di Fase 3 su lumacaftor in associazione con ivacaftor hanno dato prova consistente del beneficio clinico sulla funzione polmonare e su altri indicatori di malattia nei pazienti con due copie della mutazione F508del, e fornito un’importante base per condurre ulteriori studi in regimi di associazione, mirati al trattamento di persone con una o due copie della mutazione F508del”.


Lumacaftor in Associazione con Ivacaftor

Domande di registrazione pianificate per il quarto trimestre: A giugno 2014, Vertex ha annunciato i risultati degli studi di Fase 3 TRAFFIC e TRANSPORT su lumacaftor in associazione con ivacaftor in pazienti affetti da FC con due copie della mutazione F508del. Sulla base di questi dati, Vertex intende inoltrare domanda di registrazione (NDA) negli Stati Uniti e di autorizzazione all’immissione in commercio (MAA) in Europa nel quarto trimestre del 2014. Le domande sottoposte agli enti regolatori richiederanno l’approvazione per l’uso di lumacaftor (400 mg q12h) in associazione con ivacaftor (250 mg q12h), in pazienti di età pari o superiore a 12 anni con due copie della mutazione F508del. L’associazione di lumacaftor e ivacaftor sarà pienamente co-formulata e dosata in due compresse singole ogni 12 ore (quattro compresse al giorno). Sono approssimativamente 22,000 le persone di 12 anni e oltre che presentano due copie della mutazione F508del in Nord America, Europa e Australia, 8,500 delle quali negli Stati Uniti e 12,000 circa in Europa.
Miglioramenti della funzione polmonare sostenuti nelle 48 settimane di trattamento: I pazienti che hanno completato le 24 settimane di trattamento negli studi TRAFFIC o TRANSPORT erano idonei a ricevere il regime di associazione nello studio di rollover di Fase 3. Milleetrentuno pazienti hanno iniziato il trattamento e, al momento delle analisi preliminari, circa il 25 percento dei pazienti in ogni braccio del trial ha prolungato la terapia di altre 24 settimane, per un totale di 48 settimane (48 settimane di trattamento in regime associato per i pazienti che avevano già ricevuto un regime di associazione negli studi TRAFFIC e TRANSPORT; 24 settimane di trattamento in regime associato per i pazienti che avevano ricevuto placebo negli studi TRAFFIC e TRANSPORT).
I dati preliminari di questo studio di rollover sono stati presentati durante la NACFC, mostrando che i miglioramenti iniziali della funzione polmonare (percentuale predetta del volume espiratorio forzato in un secondo, o ppFEV1) osservati negli studi di 24 settimane, TRAFFIC e TRANSPORT, si sono mantenuti nelle 48 settimane di trattamento con lumacaftor in associazione a ivacaftor. Il pattern di risposta osservato dopo l’inizio del dosaggio associato in tutti i pazienti che avevano ricevuto placebo negli sstudi TRAFFIC e TRANSPORT, e successivamente trattati con regime di associazione nello studio di rollover, era simile a quello osservato nei pazienti che avevano ricevuto un regime di associazione negli studi TRAFFIC e TRANSPORT.
Al momento delle analisi preliminari, i risultati sulla sicurezza e la tollerabilità, incluso il tasso di eventi indesiderati gravi, erano coerenti con quelli osservati negli studi di Fase 3 TRAFFIC e TRANSPORT. Fra i pazienti nuovi al trattamento nello studio di rollover, esacerbazione polmonare infettiva, tosse, incremento dell’espettorazione, emottisi, respirazione anomala e dispnea, sono state le reazioni indesiderate più comuni.
I risultati dei trial TRAFFIC e TRANSPORT e delle analisi preliminari dello studio di rollover sono stati presentati all’interno di una comunicazione orale durante la NACFC (“Effetto di lumacaftor in associazione con ivacaftor in pazienti con fibrosi cistica, omozigoti per la mutazione F508del-CFTR: studi di Fase 3 TRAFFIC e TRANSPORT”, Sessione II del Simposio, 10 ottobre, ore 11:30. Poster 249 e 250).


VX-661 in Associazione con Ivacaftor

VX-661 è il secondo correttore del CFTR che Vertex sta sviluppando come parte delle associazioni mutiple di modulatori del CFTR, mirate a trattare pazienti con FC che presentano una o due copie della mutazione F508del.

Completato l’arruolamento dello Studio di Fase 2 di 12 settimane: VX-661 è attualmente allo studio in associazione con ivacaftor come parte di un trial di Fase 2b di 12 settimane in pazienti di età pari o superiore ai 18 anni, che presentano due copie della mutazione F508del. Vertex ha annunciato la conclusione del processo di arruolamento per questo studio. I dati saranno disponibili all’inizio del 2015.

Programma pivot di Fase 3 su VX-661 pianificato per la prima metà del 2015: Vertex ha annunciato l’intenzione di avviare, nella prima metà del 2015, un programma clinico pivot di Fase 3 su VX-661 in associazione con ivacaftor, in attesa delle valutazioni regolatorie e dei dati dello studio di Fase 2b in corso, della durata di 12 settimane, in pazienti con due copie della mutazione F508del. Questo programma di Fase 3 ha lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di VX-661 in associazione con ivacaftor in persone con le seguenti mutazioni nel gene CFTR:
• Due Copie della Mutazione F508del, sulla base dei dati, presentati alla NACFC, relativi allo studio di Fase 2 su VX-661 in associazione con ivacaftor in pazienti con due copie della mutazione F508del (“Studi di Fase 2 rivelano effetti aggiuntivi di VX-661, un correttore sperimentale del CFTR, e ivacaftor, un potenziatore del CFTR, in pazienti con FC e la mutazione 508del-CFTR”. Dati presentati come parte di un intervento orale durante la II Sessione del Simposio, il 10 ottobre, alle ore 11:55).
• Una Copia della Mutazione F508del e una Seconda Mutazione alla base di un difetto di Gating della proteina CFTR, sulla base dei dati annunciati a metà del 2014 e presentati alla NACFC, relativi a uno studio proof-of-concept di Fase 2, condotto su pazienti con le mutazioni F508del e G551D (“Aggiunta di VX-661, un correttore sperimentale del CFTR, a ivacaftor, un potenziatore del CFTR, in pazienti con FC ed eterozigoti per la mutazione F508del/G551D-CFTR”. Poster 260).
• Una Copia della Mutazione F508del e una Seconda Mutazione che risulta in una Funzione Residuale del CFTR, sulla base di dati annunciati a metà 2014, relativi a uno studio proof-of-concept di Fase 2 su ivacaftor, condotto in pazienti con una mutazione risultante in una funzione residuale del CFTR. Tali dati sono stati presentati alla NACFC (“Effetto di ivacaftor in pazienti con fibrosi cistica, funzione del CFTR residuale e FEV1 ? 40% del valore predetto, studio N-di-1”. Poster 196. Dati presentati anche oralmente durante la Workshop Session III, l’11 ottobre alle ore 15:00). Inoltre, sulla base dei risultati derivanti dal suddetto studio di Fase 2, Vertex intende valutare ivacaftor in monoterapia in pazienti con queste mutazioni come parte del programma pivot.
• Una Copia della Mutazione F508del e una Seconda Mutazione Risultante in una Funzione Minima del CFTR: La valutazione di pazienti con una copia della mutazione F508del e una mutazione risultante in una funzione minima del CFTR, all’interno del programma pivot di Fase 3, sarà la prima valutazione di VX-661 in associazione con ivacaftor condotta su pazienti che presentano queste mutazioni. Ad oggi, il trattamento con lumacaftor associato a ivacaftor non ha prodotto miglioramenti significativi nella funzione polmonare di pazienti con tali mutazioni.
La pianificazione del programma pivot di Fase 3 è attualmente in corso per iniziare il processo di arruolamento nella prima metà del 2015. Si attendono le valutazioni regolatorie, previste per la fine di quest’anno, e i dati relativi allo studio di Fase b2, previsti per l’inizio del 2015.

Associazione tripla di VX-661, Ivacaftor e un Correttore di Nuova Generazione: Vertex prevede di inziare nel 2015 lo sviluppo clinico di uno dei diversi correttori di nuova generazione attualmente in fase di lead-optimization. I dati in vitro hanno mostrato che una tripla associazione di VX-661, ivacaftor e un correttore di nuova generazione aumenta il trasporto di cloro in cellule dell’epitelio bronchiale umano con una o due copie della mutazione F508del in misura maggiore rispetto all’uso di un singolo correttore in associazione con invacaftor.

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