fibrosi cistica, dottor Vito TerlizziLa variante S737F è stata identificata in nove casi pediatrici e in un adulto. Il Dr. Terlizzi (Meyer): “Un fenotipo lieve, ma ora la mutazione sarà inserita nel panel di screening neonatale della Toscana”

Firenze – Il miglioramento delle tecniche di genetica e l'uso sempre più diffuso del sequenziamento di nuova generazione ha reso ancora più frequente l'identificazione di mutazioni causanti fibrosi cistica ancora sconosciute. Questo è ancora più vero in Italia, dove le mutazioni del gene CFTR sono estremamente eterogenee. Una nuova variante missenso, mai descritta prima in letteratura, si chiama S737F ed è tipica della regione Toscana: a identificarla e a descriverne le caratteristiche cliniche sono stati i ricercatori degli ospedali fiorentini Meyer e Careggi, in collaborazione con l'Università Federico II e il CEINGE – Biotecnologie Avanzate di Napoli. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Italian Journal of Pediatrics.

Nel Centro Fibrosi Cistica del Meyer sono stati identificati 9 pazienti pediatrici su 295 (il 3%) con almeno una variante CFTR S737F su un allele. I bambini hanno un anno e mezzo di età media e sono stati diagnosticati in 7 su 9 casi per positività dello screening neonatale alla nascita e in due casi in seguito ad un episodio di disidratazione con alcalosi metabolica ipocloremica. In questi due casi lo screening neonatale era risultato negativo. Alla diagnosi, i livelli di cloro nel test del sudore erano nel range patologico in un solo caso, ma dopo un follow up medio di 8,6 anni, in 8 pazienti su 9 il test del sudore si è positivizzato (Cl > 60 mEq/L). Tutti i bambini presentavano sufficienza pancreatica e funzione respiratoria normale.

Lo studio funzionale della proteina CFTR è stato effettuato mediante una nuova tecnica, quella del brushing nasale. Questo approccio, messo a punto dal gruppo del Prof. Giuseppe Castaldo del CEINGE – Biotecnologie Avanzate di Napoli, è stato descritto in uno studio multicentrico su pazienti con allele complesso, pubblicato nel 2016 sul Journal of Medicine Genetics (Terlizzi V et al. Genotype-phenotype correlation and functional studies in patients with cystic fibrosis bearing CFTR complex alleles. J Med Genet. 2017;54:224-235).

Si tratta di una metodica non invasiva, che consiste in un leggero spazzolamento delle cellule epiteliali nasali, che sono simili a quelle dell'apparato respiratorio, e una volta messe in coltura esprimono la proteina CFTR. Non ha controindicazioni, a parte in chi ha subito interventi chirurgici al naso, e può essere eseguita anche nei bambini sotto i 3 anni”, spiega il Dr. Vito Terlizzi, Dirigente Medico Pediatra del Centro Regionale Toscano di Riferimento per la Fibrosi Cistica dell'Azienda Ospedaliero-Universitaria Meyer di Firenze (Responsabile Dr. Cesare Braggion). “Non è una tecnica sostitutiva rispetto al test del sudore e ai test genetici, ma si sta rivelando molto utile per meglio definire il ruolo di mutazioni poco note del gene CFTR e per valutare in vitro l'efficacia dei nuovi farmaci potenziatori e correttori, soprattutto nei pazienti con mutazioni poco note: un approccio terapeutico personalizzato”.

I dati ottenuti sono stati messi a confronto con quelli di pazienti con mutazioni già note, in cura presso il Centro Regionale Pediatrico Fibrosi Cistica dell'Università Federico II di Napoli, diretto dalla Prof.ssa Valeria Raia, presidente della Società Italiana per lo studio della Fibrosi Cistica (SIFC). Nei pazienti con mutazione S737F l'attività di gating (ovvero la funzione canale della proteina CFTR) era compresa fra il 12,7% e il 15,6%, mentre in quelli con mutazioni note quali la F508DEL era fra il 6,2% e il 9,8%. Un fenotipo lieve, dunque, associato ad alcalosi ipocloremica nei primi anni di vita, funzione respiratoria normale in età adolescenziale e con una funzione residua della proteina CFTR.

Ora questa mutazione verrà inserita nel pannello di screening neonatale della regione Toscana. “I bambini esaminati sono tutti nati in Toscana da genitori toscani, sembra perciò che questa mutazione sia tipica di questa zona. Abbiamo messo al corrente della scoperta il Prof. Carlo Castellani, referente del database mondiale CFTR2, il quale ci ha informato che al termine di alcune analisi funzionali attualmente in corso, questa nuova mutazione verrà probabilmente inserita nell'elenco di quelle note”, conclude il Dr. Terlizzi. E la casistica si sta ampliando: “Recentemente abbiamo identificato un altro paziente adulto, di oltre 40 anni, con la mutazione S737F, e lo descriveremo presto in un case report. È importante conoscere meglio questa mutazione, anche attraverso un follow up nell'età adulta, del quale oggi non disponiamo. Il report annuale del nostro centro mostra come il 18-20% dei pazienti diagnosticati nella nostra struttura ha almeno una mutazione non nota o poco nota: ciò significa un'estrema variabilità e la necessità di meglio definire il loro ruolo patogenetico tramite studi funzionali. La mutazione S737F, oltretutto, pur mai descritta in letteratura, non è così rara, essendo presente nel 3% della nostra casistica”.

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