Boston (USA) - Vertex Pharmaceuticals ha annunciato che il New England Journal of Medicine (NEJM) ha pubblicato due articoli relativi ai risultati degli studi di Fase III EVOLVE ed EXPAND sulla terapia di combinazione con tezakaftor e ivacaftor. Il farmaco sperimentale è progettato per trattare la causa sottostante della fibrosi cistica (CF) in pazienti di età uguale o superiore a 12 anni che presentano specifiche mutazioni nel gene CFTR. In entrambi gli studi, la terapia di combinazione ha dimostrato miglioramenti statisticamente e clinicamente significativi nella funzione polmonare e in altre misure di malattia.

I dati dei trial EVOLVE ed EXPAND sono alla base della richiesta di approvazione del farmaco che Vertex ha presentato sia alla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti che all'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), e che entrambe le agenzie di regolamentazione stanno attualmente valutando. "Negli ultimi anni, abbiamo compiuto progressi senza precedenti nel trattamento della fibrosi cistica, ma continuiamo ad impegnarci per offrire sempre maggiori benefici ai pazienti di oggi, e nuovi farmaci per i pazienti che sono ancora in attesa", ha dichiarato Jeffrey Chodakewitz, MD, Vice Presidente Esecutivo e Amministratore Delegato di Vertex Pharmaceuticals. "I risultati di tezakaftor/ivacaftor sono entusiasmanti perché hanno il potenziale per raggiungere entrambi questi obiettivi".


I risultati chiave di EVOLVE

Lo studio EVOLVE, di 24 settimane, ha valutato tezacaftor/ivacaftor in più di 500 persone con CF, di età uguale o superiore a 12 anni e con due copie della mutazione F508del nel gene CFTR. I pazienti trattati con il farmaco hanno mostrato miglioramenti in molteplici misure di malattia, compresa la funzione polmonare, rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo. Nei pazienti trattati con tezacaftor/ivacaftor è stata evidenziata anche una riduzione delle esacerbazioni polmonari.

Funzione polmonare
La malattia polmonare progressiva è una delle maggiori problematiche e la principale causa di morte nelle persone con CF. Lo studio EVOLVE ha raggiunto il suo endpoint primario con un miglioramento assoluto medio della funzione polmonare (misurata mediante percentuale del valore predetto di volume espiratorio forzato in un secondo, o ppFEV1) di 4,0 punti percentuali ottenuto nei pazienti trattati con tezacaftor/ivacaftor, dal basale alla settimana 24, rispetto al placebo (p <0,0001). Ciò equivale a un miglioramento relativo medio (un endpoint secondario chiave dello studio) del 6,8% (p <0,0001).

Esacerbazioni polmonari
Le esacerbazioni polmonari sono episodi di peggioramento dei segni e sintomi della malattia, che spesso richiedono il trattamento con antibiotici per via endovenosa o il ricovero. In 24 settimane, i pazienti trattati con tezacaftor/ivacaftor hanno mostrato una riduzione del 35% del tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari rispetto a quelli sottoposti a placebo (p = 0.0054). Inoltre, i pazienti trattati con il farmaco hanno evidenziato il 47% in meno di probabilità di un'esacerbazione polmonare che richiedesse ospedalizzazione o antibiotici per via endovenosa, rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo (p = 0.0042).

Indice di massa corporea
L'indice di massa corporea (BMI) è la misura del grasso corporeo in base all'altezza e al peso di una persona. Nei pazienti con CF, il BMI rappresenta un parametro per la valutazione dello stato nutrizionale; inoltre, un BMI più basso è associato a una peggiore funzione polmonare. Nello studio EVOLVE, i pazienti sottoposti a tezacaftor/ivacaftor hanno evidenziato un aumento non statisticamente significativo del BMI (dello 0,06) rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo (p = 0,4127).

Risultati riportati dai pazienti
Il questionario CFQ-R è uno strumento convalidato per l'accertamento dei risultati riportati dal paziente, ed è stato utilizzato nello studio EVOLVE per misurare l'impatto di tezacaftor/ivacaftor sulla salute generale, la vita quotidiana, il benessere percepito e i sintomi. Un aspetto del CFQ-R, indicato come 'dominio respiratorio', affronta i sintomi respiratori riportati dal paziente, inclusi tosse, congestione e respiro affannoso. In EVOLVE, i pazienti trattati con tezacaftor/ivacaftor hanno manifestato un miglioramento assoluto medio nel dominio respiratorio del CFQ-R, alla settimana 24, di 5,1 rispetto al placebo (p <0,0001). Tale aumento è considerato statisticamente significativo.

Sicurezza
Il trattamento con tezacaftor/ivacaftor è stato generalmente ben tollerato. La maggior parte degli eventi avversi sono stati lievi o moderati. Gli eventi avversi più comuni (≥15%), indipendentemente dal gruppo di trattamento, sono stati esacerbazione polmonare infettiva, tosse, nasofaringite, mal di testa ed espettorato aumentato. Le percentuali di eventi avversi, eventi avversi gravi ed eventi avversi correlati alla respirazione sono state simili tra il gruppo tezakaftor/ivacaftor e il gruppo placebo. Il tasso di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stato basso e simile tra i due gruppi.


I risultati chiave di EXPAND

Lo studio EXPAND ha valutato 8 settimane di trattamento con la combinazione tezacaftor/ivacaftor, con ivacaftor in monoterapia o con placebo, in circa 250 pazienti con CF, di età uguale o superiore ai 12 anni, con una mutazione F508del e una mutazione che comporta una funzione residua del gene CFTR. I pazienti trattati con tezacaftor/ivacaftor e quelli trattati con il solo ivacaftor hanno mostrato miglioramenti in molteplici misure di malattia, compresa la funzione polmonare, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo.

Funzione polmonare
Lo studio EXPAND ha raggiunto il suo endpoint primario, con un miglioramento assoluto medio della funzione polmonare di 6,8 punti percentuali nei pazienti che hanno ricevuto tezacaftor più ivacaftor rispetto al placebo (p <0,0001), e di 4,7 punti percentuali nei pazienti che hanno ricevuto ivacaftor rispetto al placebo (p <0,0001). Il miglioramento della funzione polmonare è stato valutato in base alla variazione del ppFEV1 dall'inizio dello studio (basale) alla media delle misurazioni effettuate alla settimana 4 e alla settimana 8. Un'ulteriore analisi pre-specificata ha mostrato che la terapia di combinazione con tezacaftor/ivacaftor ha determinato un miglioramento statisticamente significativo nel ppFEV1 rispetto al solo ivacaftor (2,1 punti percentuali, p <0,0001).

Risultati riportati dai pazienti
In EXPAND, il miglioramento assoluto medio del dominio respiratorio del CFQ-R (endpoint secondario chiave dello studio), valutato come media delle misurazioni effettuate alla settimana 4 e alla settimana 8, è stato di 11,1 per i pazienti sottoposti a tezakaftor/ivacaftor e di 9,7 per quelli che hanno ricevuto ivacaftor, entrambi rispetto al placebo (p <0,0001).

Sicurezza
Nello studio EXPAND, il profilo di sicurezza di tezakaftor/ivacaftor è apparso favorevole e simile a quello osservato nello studio EVOLVE. Il trattamento con tezacaftor/ivacaftor e quello con il solo ivacaftor sono stati generalmente ben tollerati. La maggior parte degli eventi avversi sono stati lievi o moderati. Gli eventi avversi più comuni (≥15%), indipendentemente dal gruppo di trattamento, sono stati tosse ed esacerbazione polmonare infettiva. Non si sono verificate interruzioni del trattamento a causa di eventi avversi nel gruppo tezacaftor/ivacaftor. Le interruzioni dovute a eventi avversi sono state poche sia nel gruppo placebo che nel gruppo ivacaftor. L'incidenza di eventi avversi, eventi avversi gravi ed eventi avversi correlati alla respirazione è stata simile tra i gruppi tezakaftor/ivacaftor, ivacaftor in monoterapia e placebo.

Per ulteriori informazioni è possibile consultare il comunicato stampa aziendale.

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