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Il prof. Martino (Ospedale San Raffaele): “Oggi, sulla base dei risultati da noi ottenuti, è cambiato il modo di percepire le potenzialità curative delle staminali una volta trapiantate”

Avrà luogo in Italia e si protrarrà per i prossimi 3 anni quella che rappresenta, a tutti gli effetti, la prima sperimentazione umana al mondo sull'impiego di cellule staminali neurali per il trattamento della sclerosi multipla (SM). A spiegare, nei dettagli, il modo in cui si svolgerà lo studio clinico è il suo coordinatore, il professor Gianvito Martino, direttore scientifico dell'Ospedale San Raffaele di Milano, illustrando i concetti fondamentali di una strategia di cura basata sul trapianto di staminali neurali e ripercorrendo le tappe principali del lungo lavoro di ricerca che ha permesso di giungere al traguardo del primo test sull'uomo.

Professor Martino, in cosa consiste la sperimentazione che è partita al San Raffaele?
Si tratta della prima sperimentazione al mondo che valuta la sicurezza del trapianto di cellule staminali neurali in persone con sclerosi multipla progressiva. È uno studio cosiddetto di fase I, cioè uno studio che valuta la sicurezza del trattamento, e non la sua efficacia. Sulla base degli studi condotti in precedenza, da noi e da altri gruppi di ricerca nel mondo, sappiamo che i presupposti sono solidi, ma è solo alla fine di questo studio, almeno fra 3 anni, che potremo dire che il trapianto è sicuro.
Ad oggi è stata eseguita la prima infusione su un paziente, ma lo studio coinvolgerà in tutto 12 persone con SM progressiva, con disabilità tale da comprometterne la piena capacità di deambulare, con una durata di malattia non superiore a 20 anni, che abbiano già sperimentato le terapie a oggi disponibili con scarso o nessun successo, e che abbiano avuto un peggioramento della malattia nell'ultimo anno. I pazienti saranno suddivisi in 4 gruppi, di 3 pazienti l'uno, che riceveranno, con un'unica puntura lombare, un numero di cellule crescente, da circa 50 milioni di cellule per il primo gruppo fino ad arrivare a 400 milioni per l'ultimo. La divisione in gruppi è necessaria perché deve trascorrere un tempo sufficiente sia fra un paziente e l'altro (15 giorni) sia fra i vari gruppi di trattamento (3 mesi) per essere sicuri che non ci siano effetti collaterali non preventivati. Se tutto andrà bene ci vorrà quindi 1 anno per completare la fase di somministrazione, a cui seguiranno due anni di controlli dei pazienti trapiantati per valutare l’insorgenza di eventuali effetti collaterali.

Qual è l'ipotesi sull'azione di queste cellule?
Il ragionamento di base è semplice: nelle forme progressive di malattia sappiamo che continua a essere presente una sorta di attività infiammatoria dannosa sia a livello cerebrale che midollare. Le nostre cellule, nei modelli animali di malattia, hanno dimostrato di riuscire a combattere questo tipo di infiammazione. In più, sempre negli animali, sappiamo che, una volta entrate nel tessuto nervoso, le nostre cellule sono anche in grado di stimolare la produzione di sostanze neuroprotettive, che possono prevenire e ridurre il danno della mielina e, conseguentemente, degli assoni. Non è quindi escluso che entrambi questi meccanismi d'azione si possano attivare con il trapianto. È quella che abbiamo definito ‘plasticità terapeutica’ delle staminali: quando nel 2000 abbiamo iniziato a lavorare sulle staminali nessuno si immaginava che queste cellule potessero avere tutte queste potenzialità. Oggi, sulla base dei risultati da noi ottenuti - confermati poi nel corso degli anni da molti altri gruppi nel mondo - è cambiato il modo di percepire le potenzialità curative delle staminali una volta trapiantate. Ma dobbiamo stare molto attenti, dobbiamo agire con cautela e dobbiamo dimostrare in primis la loro sicurezza: è proprio la loro plasticità terapeutica che, infatti, potrebbe rivelarsi un boomerang. Una volta trapiantate non si può escludere a priori che il loro comportamento sia diverso da quello che avevamo preventivato.

Dopo il trapianto cosa succede?
Le cellule staminali, una volta trapiantate attraverso la puntura lombare, sono in grado di raggiungere le lesioni cerebrali e midollari proprio perché attirate dall'infiammazione. Una volta raggiunte tali lesioni, le cellule agiscono prima come sostanze immunomodulanti, e, successivamente, come sostanze neuroprotettive. Non sappiamo però quante di queste cellule verranno impegnate a combattere l'infiammazione nelle meningi e quante invece riusciranno ad entrare nel tessuto per proteggerlo. Proprio per cercare di valutare ciò, eseguiremo diversi test dopo il trapianto tra cui risonanza magnetica, potenziali evocati, ed esami del sangue. Infine, dopo 3 mesi dal trapianto eseguiremo anche una puntura lombare per controllare se all'interno del sistema nervoso ci sono stati cambiamenti sostanziali.

Come funziona il processo di produzione delle cellule?
La produzione di cellule staminali neurali è molto complessa: si parte da poche cellule estratte da tessuto cerebrale di origine fetale e, successivamente, dopo circa 3-4 mesi, si passa attraverso un’appropriata manipolazione che avviene in laboratori protetti e certificati (GMP), per arrivare a produrre milioni di cellule adatte al trapianto. Pochissimi centri al mondo sono in grado di produrre queste cellule in modo adeguato: noi ci siamo riusciti. Abbiamo, infatti, messo a punto un protocollo di produzione simil-industriale che ha generato un prodotto medicale – le cellule staminali – per uso umano: in altre parole, una terapia che abbiamo chiamato STEMS e che produciamo grazie alla collaborazione di una cell-factory no profit certificata da AIFA, il Laboratorio Stefano Verri che afferisce alla Fondazione Tettamanti sita presso l’Ospedale San Gerardo di Monza. Ma la qualità di quanto ci apprestiamo a fare non dipende solo dalla qualità del prodotto medicale che useremo: la qualità è, infatti, equamente distribuita lungo tutta la filiera sperimentale. I pazienti che ricevono il trapianto, infatti, verranno seguiti e assistiti all'interno del Centro per la Sclerosi Multipla dell’Ospedale San Raffaele di Milano, Ospedale che vanta un equipe clinica di primissimo livello guidata da Giancarlo Comi. Senza un vero lavoro di squadra la sperimentazione che ci accingiamo a intraprendere sarebbe stata impensabile.


Qual è stato il contributo di AISM e FISM al progetto?
Questo traguardo così ambizioso è stato reso possibile grazie alla collaborazione avuta con tanti e diversi partner che hanno creduto nel progetto, dall'Associazione amici del Centro di sclerosi multipla del San Raffaele alla Fondazione Cariplo. Ma FISM, in questi ultimi 15 anni, è stata certamente la charity che ha svolto, in assoluto, il ruolo più difficile: ha, infatti, creduto fin dall'inizio, potremmo dire al buio, in questa ‘ipotesi di lavoro’; l'ha sempre appoggiata, non si è mai tirata indietro. Lo ha fatto finanziando ricerche di base, pre-cliniche e ora cliniche che hanno visto tanti giovani ricercatori impiegati in tutto il percorso di sviluppo del progetto scientifico. In una parola, è stata indispensabile. Oggi è facile intuire la potenzialità di questo approccio innovativo, ma quando abbiamo iniziato a lavorarci delle cellule staminali si sapeva ben poco, e nulla si sapeva di come le si sarebbe potute utilizzare nella SM. La FISM però ci ha visto lungo e ha scommesso su questa ricerca. Grazie FISM!

Leggi anche l'articolo "Sclerosi multipla: al San Raffaele primo studio clinico sul trapianto di staminali neurali".



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