Un composto vegetale assunto da popolazioni del Pacifico e una sindrome rarissima: uno studio dell’Università di Padova getta nuova luce sul ruolo dell’asse intestino-cervello
Nella prima parte del libro “L’isola dei senza colore”, Oliver Sacks racconta lo strano caso delle popolazioni di Pingelap e Pohnpei, fra le quali si era diffusa una forma di cecità cromatica completa ed ereditaria; il secondo racconto che segue il viaggio da lui compiuto in quella parte del mondo ha, invece, per protagonisti gli abitanti dell’isola di Guam, affetti da ALS-PDC, una rara malattia neurodegenerativa con un profilo sintomatologico comune alla sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e al Parkinson. Perciò, se fosse ancora tra noi, il brillante neurologo inglese leggerebbe con curiosità ed interesse l’articolo pubblicato sul Journal of Biomedical Science da un gruppo di ricercatrici dell’Università di Padova, che si sono soffermate sul ruolo dell’asse “intestino-cervello”, suggerendo come alcune alterazioni intestinali potrebbero comparire ben prima delle manifestazioni di alcune patologie neurodegenerative.
IL SEME DELLA NEURODEGENERAZIONE
Colonna portante della ricerca delle scienziate padovane è il beta-sitosterolo beta-D-glucoside (BSSG), uno sterolo glicosilato di origine vegetale, storicamente associato alla ALS-PDC (Amyotrophic Lateral Sclerosis-Parkinsonism Dementia Complex), la rara sindrome neurodegenerativa identificata soprattutto a Guam e in alcune regioni del Giappone e della Nuova Guinea. Infatti, tra le popolazioni di queste zone era abitudine consumare una farina ottenuta dai semi oleosi di piante dell’ordine delle cicadi - fra cui Cycas micronesica, C. revoluta e C. circinalis - dotate di un fusto ricoperto da un rivestimento coriaceo e sormontato da un’ampia corona di foglie. Di aspetto somigliante ad alcune palme, le cicadi producono semi ad alto contenuto di BSSG e, per molti anni, le popolazioni della Micronesia ne hanno fatto uso, sia per fini alimentari che medici.
In natura esistono varie tipologie di steroli glicosilati, alcuni dei quali si ritrovano, oltre che nelle piante, anche nei funghi; altri ancora, prodotti a livello endogeno anche nei mammiferi, servono a modulare la struttura delle membrane cellulari e possono intervenire nella regolazione del citoscheletro, perciò, se alterati a causa di mutazioni in enzimi coinvolti nella loro sintesi, potrebbero produrre conseguenze serie per l’organismo. Dopo la Seconda Guerra Mondiale, con la diminuzione del consumo di farina ottenuta dai semi di Cycas, nel sud-est asiatico è stata osservata una marcata riduzione dell’incidenza di ALS-PDC: ciò ha fatto pensare che alcune componenti di questa farina fossero in qualche modo coinvolte nell’instaurarsi del processo di neurodegenerazione tipico della malattia.
LE INTERAZIONI TRA IL BSSG E IL RECETTORE DEI GLUCOCORTICOIDI
Studi recenti hanno sottolineato gli effetti neurotossici del BSSG, ma rimaneva poco chiaro come l’esposizione a questo sitosterolo tramite la dieta potesse contribuire allo sviluppo della ALS-PDC. Lo studio guidato dalla dottoressa Francesca Terrin e coordinato dalle professoresse Nicoletta Plotegher e Luisa Dalla Valle, del Dipartimento di Biologia dell’Università di Padova, propone una interessante soluzione, guardando all’asse intestino-cervello. “Si tratta di una teoria emersa con più forza solo in tempi recenti e illustra come la salute dell’intestino eserciti un ruolo rilevante nell’influenzare la predisposizione ad alcune malattie neurodegenerative o la loro progressione”, spiega la prof.ssa Plotegher. “Ci siamo approcciate a questo scenario da un’angolazione nuova, cercando di combinare modelli e metodologie innovative”.
Punto di inizio della ricerca è stato dunque il BSSG che, in forza della sua struttura chimica, sembra essere in grado di interagire col recettore dei glucocorticoidi, un importante regolatore delle risposte antinfiammatorie dell’organismo. “Questa interferenza potrebbe ridurre la normale capacità del recettore di limitare l’infiammazione, favorendo così uno stato infiammatorio persistente a livello intestinale”, precisa la prof.ssa Dalla Valle. “Da diverso tempo il mio gruppo di ricerca conduce studi mirati sul recettore dei glucocorticoidi e questo ci ha permesso di utilizzare specifici modelli sperimentali di pesce zebra (zebrafish) e di studiare gli effetti dell’interazione tra BSSG e il recettore, soprattutto a livello intestinale”.
I TEST SU PESCE ZEBRA: IL PRIMO BERSAGLIO DEL BSSG POTREBBE ESSERE L’INTESTINO
Utilizzando due distinti modelli animali - lo zebrafish e il topo - le ricercatrici padovane hanno indagato gli effetti del BSSG sulla morfologia e sulla motilità intestinale, partendo dall’espressione genica fino alla composizione del microbiota. La prima scoperta rilevante è stata anche la più inattesa, ovvero che l’intestino sembra essere uno dei primi e principali bersagli del BSSG.
“Le larve di zebrafish sono trasparenti, perciò abbiamo visto come i primi segnali di alterazione provenissero non dal cervello, bensì dall’intestino”, precisa la dott.ssa Terrin. “Abbiamo notato la comparsa di segni compatibili con un processo infiammatorio intestinale, con alterazione della funzionalità e della fisiologia dell’organo”. Infatti, nelle larve di pesce zebra era considerevolmente diminuito il numero di enterociti ricchi di lisosomi (un particolare tipo di cellule coinvolte nella digestione delle proteine) e soprattutto di cellule caliciformi, responsabili della produzione del muco che protegge la superficie intestinale. Parallelamente, è stato registrato un aumento dei neutrofili infiltranti la parete intestinale. Fra gli altri indicatori a supporto di questa interpretazione figuravano anche l’attivazione nel tessuto intestinale della via NF-kB, uno dei principali regolatori molecolari dell’infiammazione, l’aumento dell’apoptosi cellulare e la riduzione delle cellule staminali intestinali. Infine, l’espressione di geni associati all’infiammazione - come MMP9, STAT3 e PEPT1 - è risultata alterata, mentre quella del gene AGR2, coinvolto nella produzione di muco protettivo, era diminuita.
Tutti questi dati hanno deposto per una chiara perdita dell’omeostasi della barriera intestinale, ma le ricercatrici hanno notato un altro particolare interessante: il solo beta-sitosterolo, cioè la molecola BSSG privata del gruppo glucosidico, non è in grado di suscitare i medesimi effetti, a conferma del fatto che la presenza dello zucchero legato allo sterolo è indispensabile per innescare l’attività biologica dannosa osservata.
ANOMALIE INTESTINALI CONFERMATE ANCHE IN ESEMPLARI DI TOPO
Nel modello di zebrafish, quindi, il BSSG ha inciso sulla fisiologia dell’intestino, alterando la frequenza delle contrazioni peristaltiche e riducendo il transito gastrointestinale. “Di conseguenza, abbiamo allestito una parte di questi stessi esperimenti in esemplari di topo e, ugualmente, abbiamo evidenziato i segni di un’infiammazione intestinale conclamata”, prosegue Terrin. “Inoltre, anche nel modello murino sono state riscontrate alterazioni a livello dell’espressione genica e della struttura della mucosa intestinale, un risultato mai osservato in precedenza”.
“Con l’aiuto della prof.ssa Maria Cecilia Giron, che studia l’elettrofisiologia dell’intestino nei modelli murini, abbiamo avuto conferma nei topi dell’alterazione della contrattilità intestinale osservata nello zebrafish, chiarendo come il BSSG sembri alterare sia la componente muscolare che quella neuronale dell’intestino”, aggiunge la ricercatrice. “Inoltre, abbiamo constatato un cambiamento a livello del microbiota intestinale, che ospita una comunità microbica estremamente complessa. Tali dati sono preliminari ma le differenze indicano una possibile disbiosi iniziale”.
DALL’INTESTINO AL CERVELLO, E OLTRE
In un’ottica complessiva, ognuna di queste scoperte assume un significato interessante nel contesto delle malattie neurodegenerative, dal momento che in queste patologie le alterazioni della motilità intestinale e alcuni disturbi come la stitichezza possono precedere di svariati anni la comparsa dei sintomi motori tipici. “Ci siamo focalizzate sulle fasi prodromiche, cioè quelle precedenti il manifestarsi di una malattia neurodegenerativa, quando ancora i sintomi non si vedono, proprio per capire quali siano gli eventi iniziali che, potenzialmente, possono interessare non solo la ALS-PDC ma anche altre condizioni, come la SLA e il Parkinson”, puntualizza Terrin. “Il nostro studio non dimostra che il BSSG provochi direttamente questi disturbi nell’uomo, ma suggerisce un possibile collegamento biologico”.
“Il centro del nostro studio rimane l’asse intestino-cervello ma è ormai prossimo alla pubblicazione un secondo lavoro più specificamente focalizzato sul sistema nervoso centrale”, conclude Plotegher. “Pur sempre in uno scenario precoce, desideravamo comprendere in che modo il collegamento tra intestino e cervello susciti problematiche a livello del sistema nervoso centrale. Con tutto ciò non stiamo proponendo dei trattamenti risolutivi per complesse patologie neurodegenerative, sebbene pensiamo che il mantenimento o il ripristino dell’omeostasi intestinale potrebbe rappresentare una strategia da esplorare nelle fasi precedenti alla comparsa dei sintomi neurologici; piuttosto vogliamo portare alla luce i meccanismi di base che, nella prospettiva di ricerche future, potranno orientare il cammino di chi sta sviluppando potenziali strategie terapeutiche”.
Il punto di forza più evidente di questi studi è la multidisciplinarietà, poiché le ricercatrici dell’Università di Padova si sono mosse su piani di lavoro differenti, dallo studio dei recettori dei glucocorticoidi nei modelli animali alla possibilità di riprodurli in vitro per capire come interagiscano con il BSSG. E non è finita qui, dal momento che presso l’ateneo patavino è attualmente in fase di sviluppo uno studio di genetica di popolazione attraverso cui si cercherà di capire perché le popolazioni citate da Sacks nel suo libro fossero più predisposte di altre allo sviluppo della ALS-PDC: con l’aiuto del prof. Massimo Mezzavilla, esperto del settore, è già in corso di analisi un corposo elenco di varianti genetiche, più o meno frequenti nelle popolazioni asiatiche, europee ed africane, e i ricercatori stanno contemporaneamente indagando variazioni nell’espressione del recettore dei glucocorticoidi. Si tratta di un lavoro che coinvolge figure con competenze diverse e che, a partire dai semi di una pianta, si propone di approfondire le conoscenze sulle prime fasi delle malattie neurodegenerative e sull’influenza del contesto genetico nella loro incidenza.
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