porfiria, congresso mondialeOltre 130 medici e pazienti si sono riuniti in Florida per approfondire gli studi sulla biosintesi dell'eme e sulle otto malattie metaboliche ad essa legate

Orlando (U.S.A.) – Centotrenta partecipanti provenienti da tutto il mondo, fra medici e pazienti, si sono riuniti a Orlando, in Florida, per discutere i più recenti studi sulla biosintesi dell'eme. Perché è appunto un deficit di uno degli enzimi della biosintesi dell'eme a provocare le porfirie, un gruppo di malattie metaboliche ereditarie caratterizzate da manifestazioni neuroviscerali intermittenti, lesioni cutanee, o da una combinazione delle due. Al congresso “Heme Biosynthesis and the Porphyrias: Recent Advances”, che si è svolto fra l'11 e il 14 gennaio scorsi, hanno partecipato anche diversi medici italiani.

Nel corso del simposio sono state presentate le ricerche più aggiornate sulla neuro-patogenesi, la clinica e la terapia della porfiria epatica acuta (PEA), e sono state poste le basi per una collaborazione fra l’American Porphyrias Consortium e l’EPNET, le due maggiori organizzazioni che riuniscono gli esperti di porfiria americani ed europei, inclusi gli italiani.

Per quanto concerne la fisiopatologia del danno neuronale nei pazienti con porfiria epatica, il prof. H.L. Bonkovsky (USA) ha illustrato come la degenerazione assonale con demielinizzazione secondaria sia l’evento patologico primario, particolarmente in sede periferica e inferiore. In alcuni pazienti sono state viste lesioni nel lobo occipitale che causano perdita della vista. Interessante il dato sul metabolita ALA (acido delta-aminolevulinico), che si trova ad alte concentrazioni nei pazienti con attacchi di PEA in conseguenza del danno metabolico. ALA è neurotossico in quanto agonista parziale/antagonista di GABA (un neurotrasmettitore) ed interferisce con i recettori GABA, provocando probabilmente il danno neurologico. Naturalmente rimane molto da chiarire su ALA, per esempio l’interazione con la barriera emato-encefalica, oppure le concentrazioni ‘tossiche’ di ALA, che viene fisiologicamente prodotto durante la sintesi dell'eme.

La parola è passata poi al presidente e organizzatore del congresso, il dr. Robert Desnick (USA), che ha illustrato come siano ad oggi note oltre 670 mutazioni nei geni alla base della porfiria epatica acuta, e come le nuove tecnologie di indagine sul DNA contribuiscano sempre più a chiarire la natura di queste mutazioni (se patogene o no). La penetranza della patologia rimane comunque bassa, cioè solo una percentuale minima di soggetti con mutazioni (tra il 10 e il 20%) accusa i sintomi clinici. È evidente perciò come ci siano altri geni (i cosiddetti modifiers) il cui significato nella patogenesi della malattia non è ancora chiaro.

Il dr. J.C. Deybach (Francia) ha citato i dati del suo gruppo che hanno suggerito come polimorfismi del gene PEPT2 siano associati a manifestazioni cliniche più evidenti di porfiria epatica acuta, particolarmente a livello renale (nota complicanza dei pazienti con porfiria). In particolare, varianti del gene PEPT2 (varianti PEPT2*1*1) risultano in elevata affinità per ALA e conseguente danno renale, suggerendo come il gene sia implicato (come gene modifier) nella patogenesi della malattia e del danno renale.

I dati del gruppo collaborativo europeo EPNET, riportati dal dr. Deybach, mostrano come il numero di attacchi di porfiria epatica acuta e la mortalità siano diminuiti nel tempo, data la migliore conoscenza della malattia e la migliorata gestione dei pazienti. Lo specialista si è poi soffermato sulle complicanze della patologia, con rischio aumentato di ipertensione, malattia renale cronica e carcinoma epatocellulare (CEA). In particolare, i tassi di incidenza di CEA in soggetti con porfiria epatica acuta sembrerebbero comunque più elevati di quello che ci si aspetterebbe nella popolazione generale, e la presenza di malattia epatica condiziona evidentemente la prognosi di questi pazienti.

Infne, la dr.ssa Eliane Sardh (Svezia) ha presentato i dati dello studio di Fase I vs placebo del farmaco sperimentale givosiran, che agisce con un meccanismo innovativo di silenziamento genico, bloccando l’attività del gene ALAS1, e di conseguenza l’eccessiva produzione di ALA e PBG (i due metaboliti tossici il cui aumento sarebbe responsabile delle manifestazioni cliniche della porfiria epatica acuta). I dati sono promettenti, con riduzioni di oltre il 70% di ALA e PBG in pazienti trattati con il farmaco e una riduzione significativa del numero di attacchi acuti rispetto ai pazienti con placebo. Il farmaco sta attualmente completando il suo sviluppo clinico, e uno studio di Fase III è in corso anche in Italia.

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