Sia l'agalsidasi alfa sia l'agalsidasi beta, le due diverse formulazioni enzimatiche ricombinanti disponibili per la terapia sostitutiva della malattia di Fabry, funzionano bene e nessuna sembra migliore dell'altra. È la conclusione di un commento pubblicato di recente su Genetics in Medicine da un gruppo di ricerca italiano.
La malattia di Fabry è una malattia da accumulo lisosomiale dovuta alla carenza dell'enzima alfa galattosidasi. Al momento, il gold standard terapeutico è rappresentato dalla terapia di sostituzione enzimatica (ERT, Enzyme Replacement Therapy), in associazione a varie terapie di supporto. Per l'ERT sono disponibile due formulazioni enzimatiche differenti - agalsidasi alfa e agalsidasi beta - considerate equivalenti anche se di fatto non erano mai state confrontate.

 

Nel 2009, una contaminazione nel processo di produzione dell'agalsidasi beta ha portato al ritiro dal mercato di un certo numero di dosi del farmaco. Da qui l'invito dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA) a ridurre il dosaggio nei pazienti, da 1 mg/kg di peso corporeo a 0,5 mg/kg. A seguito della segnalazione di alcuni eventi avversi, però, l'EMA è tornata sui suoi passi, consigliando di riprendere il dosaggio pieno oppure di passare all'agalsidasi alfa. Alcuni pazienti, dunque, hanno cambiato molecola terapeutica, il che ha permesso un confronto indiretto tra le due formulazioni. Da allora, sono stati pubblicati alcuni studi riferiti proprio a questo confronto e nell'articolo su Genetics in Medicine, Antonio Pisani e collaboratori, dell'Università di Napoli, fanno il punto della situazione.

Per prima cosa, gli studiosi hanno ricordato uno studio olandese apparso su Orphanet J Rare Diseases che ha coinvolto 35 pazienti trattati con dose ridotta di agalsidasi beta, alcuni dei quali sono rimasti al basso dosaggio, mentre altri sono passati all'agalsidasi alfa. Funzionalità renale, massa ventricolare sinistra e dolore sono rimasti analoghi nei due gruppi, senza comparsa di eventi clinici particolari. In alcuni pazienti di sesso maschile di entrambi i gruppi si è osservato, dopo un anno, l'aumento di un marcatore della malattia (lyso-Gb3) che potrebbe far sospettare una sua riattivazione: poiché tutti i pazienti erano stati trattati con basse dosi di agalsidasi beta, è possibile che sia stato proprio il periodo di dosaggio non ottimale di questo farmaco ad aver causato la condizione.

Altri studi citati (su Genetics in medicine nel 2012 e nel 2014) sono quelli di un gruppo giapponese che sta seguendo ormai da anni 11 pazienti passati da agalsidasi beta ad agalsidasi alfa. A tre anni di distanza dallo "switch", funzionalità renale, qualità della vita e dolore sono rimasti gli stessi, mentre c'è stato un lieve miglioramento dell'indice di massa cardiaca.

Sono risultati equivalenti a quelli ottenuti dal gruppo di ricerca dello stesso Pisani su 10 pazienti trattati per almeno due anni con agalsidasi beta a piena dose e poi passati ad agalsidasi alfa: funzionalità renale, massa cardiaca e stato di salute generale sono rimasti stabili (studio su JIMD). E lo stesso è accaduto in un sottogruppo di 5 pazienti che, dopo 20 mesi di trattamento con agalsidasi alfa, sono tornati all'altra formulazione. A dimostrazione di un'analoga sicurezza ed efficacia di entrambe le molecole.

Nel loro commento, infine, Pisani e colleghi si soffermano in particolare su uno studio tedesco condotto su 105 pazienti e pubblicato su Journal of the American Society of Nephrology. , i cui risultati sembrano andare leggermente controcorrente. I pazienti, tutti originariamente trattati con dose piena di agalsidasi beta, sono stati suddivisi in tre gruppi: alcuni hanno continuato con la stessa terapia, altri hanno ricevuto una dose ridotta della stessa molecola, altri ancora sono passati ad agalsidasi alfa. Anche in questo caso non sono stati osservati eventi clinici particolare, ma i ricercatori hanno riportato alcuni segni di deterioramento della funzionalità renale in pazienti trattati con basse dosi di agalsidasi beta (diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare) o con agalsidasi alfa (alterazione nel rapporto albunima/creatinina). Gli studiosi italiani, però, fanno notare che a un attento esame dei dati emerge che questi segni avevano cominciato a comparire anche prima dello "switch" e devono dunque essere considerati dipendenti più dalla tipologia di pazienti che dalla tipologia del farmaco.

La conclusione, dunque, è che non ci sono prove che una delle due molecole sia migliore o più efficace dell'altra.

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