Le Dottoresse Andreotti e Cubellis raccontano il progetto e la ricerca

La Dott.ssa Giuseppina Andreotti (Consiglio Nazionale delle Ricerche - CNR) e la Dott.ssa Maria Vittoria Cubellis (coordinatrice) stanno lavorando a un progetto sui chaperone farmacologici per curare le malattie genetiche, tra cui la rara malattia di Fabry.
L’IRDiRC, Consorzio Internazionale della Ricerca sulle Malattie Rare , ha intervistato le ricercatrici per chiarire gli obiettivi della loro ricerca.

“Siamo interessati a sviluppare una cura per alcune malattie genetiche – spiegano le ricercatrici - basata su una terapia con chaperoni farmacologici (acronimo dall’inglese PC) che agiscono oralmente, hanno un costo contenuto e sono in grado di raggiungere tessuti "difficili", quali il sistema nervoso centrale. Queste molecole funzionano come dei "salvagente" ovvero come degli "chaperoni" legandosi a proteine che, pur conservando intatti tutti i residui necessari per l'attività biologica, sono state indebolite da una mutazione. Riteniamo che questi farmaci abbiano un vasto campo di applicazione, poiché la maggior parte delle mutazioni che causano malattie interessa la stabilità delle proteine e non i siti funzionali.”

La prima patologia selezionata per questa terapia è la malattia di Fabry, una malattia da accumulo lisosomiale. Per questa malattia vi sono due terapie, la sostituzione enzimatica (ERT), che è già stata approvata, e la terapia con chaperoni farmacologici, che è in fase di sperimentazione clinica. La seconda malattia è rappresentata da un difetto della glicosilazione, una malattia ancora senza cura.

“Il primo passo del nostro lavoro – spiegano -  consiste nell'identificazione delle mutazioni che possono essere sensibili agli chaperoni. È importante rendersi conto che non tutti i genotipi di una qualunque malattia possono essere trattati con chaperoni.”

“Nel caso della malattia di Fabry, abbiamo sviluppato un metodo per individuare in silico quali mutazioni rispondono alla terapia. Abbiamo descritto i metodi e abbiamo prodotto un’applicazione facile da utilizzare per aiutare i clinici a scegliere i pazienti eleggibili per la terapia con chaperoni farmacologici. L'utente può inserire qualsiasi mutazione missenso/nonsenso nella sequenza codificante, sapere se è già stata testata e ottenere l'accesso alla letteratura di riferimento. In assenza di dati strutturali sperimentali, l’analisi funzionale ed evolutiva fornisce una previsione e la probabilità che una data mutazione risponda agli chaperoni farmacologici.
Il secondo passo del nostro lavoro è rappresentato dai saggi in vitro. Esprimere e purificare mutanti specifici è costoso, quindi stiamo sviluppando un metodo per testare piccole quantità di proteine non purificate.”

Il terzo passo - continuano le ricercatrici - consiste nel trovare nuovi chaperoni per la malattia di Fabry. Il farmaco che è attualmente in fase di sperimentazione clinica viene somministrato ai pazienti a giorni alterni, poiché questa molecola è un inibitore dell'attività enzimatica oltre ad esserne uno stabilizzatore. Riteniamo che un farmaco di seconda generazione dovrebbe essere rappresentato da stabilizzatori che non sono degli inibitori. Abbiamo un collaboratore in Spagna, il dottor H. Pérez-Sánchez del Dipartimento di Informatica dell’Università Cattolica di Murcia (Spagna), e abbiamo avviato un progetto per cercare questo farmaco.

Per quanto riguarda il difetto della glicosilazione, ci troviamo in fase molto preliminare. Infatti, l'enzima responsabile della malattia, la fosfomannomutasi II, è stato poco caratterizzato. Poiché il bersaglio finale del farmaco è il prodotto proteico del gene alterato, abbiamo iniziato la caratterizzazione della fosfomannomutasi II. Ci siamo concentrati sulla mutazione associata alla malattia riscontrata più di frequente in Europa, p.F119L/p.R141H-PMM2.

L'analisi bioinformatica è preliminare a tutti i nostri esperimenti. Questo ci permette di concentrarci su esperimenti che hanno un'alta probabilità di successo e di ridurre i costi. Inoltre, cerchiamo di stabilire collaborazioni, sia in termini di competenza che in termini di condivisione degli strumenti, anche questo riduce i costi e i tempi.”

Cosa devono aspettarsi i pazienti, i clinici o gli altri portatori di interesse alla fine di questo progetto?

“Attualmente abbiamo già fornito uno strumento per aiutare i medici a scegliere la terapia più appropriata per i pazienti affetti dalla malattia di Fabry (fabry_cep). Entro la fine del progetto saremo in grado di fornire una nuova molecola che potrà essere testata come chaperone farmacologico di seconda generazione per la malattia di Fabry.
Stiamo verificando la fattibilità della terapia con PC per il difetto della glicosilazione tipo 1A. Abbiamo effettuato i test in vitro e ci stiamo muovendo per le prove su cellula.”

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