Prof. Giulio Cabrini (Ferrara): “Il successo del trattamento in singoli neonati apre alla speranza, ma i dati a sostegno sono ancora limitati. Necessarie nuove ricerche mirate”
Heinrich e Sarah - si tratta di nomi di fantasia - sono un uomo e una donna portatori sani della mutazione F508del nel gene CFTR, mutazione che è alla base della fibrosi cistica (FC): alcuni anni fa sono diventati genitori di un bambino che ha ereditato da loro la malattia. Si sono presi cura di lui con amore, imparando a conoscere i risvolti di una condizione genetica che, nella sua eterogeneità clinica, può provocare sintomi a livello polmonare e pancreatico, e persino agli organi riproduttivi. Perciò, quando hanno scoperto di essere in attesa di un secondo figlio si sono immediatamente informati sulla possibilità di un intervento in epoca prenatale per scongiurare il rischio di un’insufficienza pancreatica, conseguenza potenzialmente grave di cui aveva sofferto il loro primo bambino. Per la fibrosi cistica la terapia genica è ancora in via di sviluppo ma una soluzione teoricamente fattibile - seppur non universalmente raccomandata - esiste.
I DANNI DELLA FIBROSI CISTICA INIZIANO PRIMA DELLA NASCITA
Sulla base di alcune ricerche iniziali e di vari casi clinici riportati in letteratura, i medici tedeschi hanno informato la madre della possibilità teorica di cominciare ad assumere in gravidanza i farmaci modulatori della proteina CFTR, difettosa nella fibrosi cistica, disponibili anche in Italia per le persone affette dalla malattia. Durante la gravidanza, di norma, la somministrazione di molti medicinali viene sospesa per non generare situazioni di pericolo al nascituro; tuttavia, Sarah ha deciso di iniziare ad assumere i modulatori di CFTR nella speranza che potessero risparmiare al bambino che portava in grembo i danni della fibrosi cistica, pur essendo stata informata che questi farmaci non sono ufficialmente approvati per un simile utilizzo.
Tale situazione porta con sé una serie di dilemmi - soprattutto di natura etica - che devono essere necessariamente esplorati: una donna che non abbia una diagnosi di fibrosi cistica può iniziare la terapia durante la gravidanza quando scopre di aver concepito un figlio affetto? Quali sono gli effetti dei farmaci sul feto? E perché assumerli dovrebbe produrre un beneficio al bambino?
“Molti danni agli organi delle persone affette da fibrosi cistica iniziano a verificarsi addirittura prima della nascita, durante l’età gestazionale”, spiega il prof. Giulio Cabrini, direttore del Centro di Ricerca per le Terapie Innovative per la Fibrosi Cistica dell’Università degli Studi di Ferrara. “Ciò è dovuto al ruolo che la proteina CFTR svolge durante lo sviluppo embrionale e fetale, ad esempio nella formazione delle strutture ghiandolari epiteliali che formano i dotti e i canali escretori necessari per le secrezioni di alcuni organi, tra cui il pancreas esocrino, l’apparato respiratorio e i dotti seminiferi”.
Infatti, la fibrosi cistica si manifesta soprattutto a danno degli organi che hanno una funzione esocrina, come il pancreas, che inizia ad essere danneggiato sin dal secondo trimestre di età gestazionale, portando al rilascio di enzimi nel circolo sanguigno del feto. La malattia determina anche difetti all’apparato intestinale (il cosiddetto ileo da meconio) e genitale (dove si verifica una mancata canalizzazione dei dotti che veicolano lo sperma, ragione dell’infertilità di molti maschi con fibrosi cistica). Infine, le manifestazioni più severe della fibrosi cistica riguardano le alte e basse vie respiratorie, interessate, fin dai primi mesi di vita, dallo sviluppo di infiammazione e processi infettivi - prevalentemente di natura virale e, secondariamente, da colonizzazione batterica - che hanno la tendenza a cronicizzare e ad aggravarsi nel corso della vita.
IL TRATTAMENTO PRENATALE CON MODULATORI DELLA PROTEINA CFTR
“Nuovi farmaci modulatori della proteina CFTR difettosa sono ora disponibili ed efficaci nel migliorare in buona parte la funzione respiratoria delle persone affette da fibrosi cistica, e ci sono pochi dubbi sul principio che prima si inizia il trattamento e più facilmente si può porre rimedio al danno d’organo”, prosegue Cabrini. “Ciò ha posto le condizioni per le quali donne affette dalla malattia si sono sentite incoraggiate ad intraprendere una gravidanza. Molte di esse hanno continuato il trattamento con i modulatori di CFTR anche in gestazione per preservare la loro condizione clinica, in particolare quella respiratoria, in un momento di aumentato impegno per il fisico”. In questi casi, il trattamento farmacologico ha fatto registrare alcuni effetti clinici positivi anche sul feto, qualora affetto da fibrosi cistica.
In un articolo pubblicato sul Journal of Cystic Fibrosis nel 2021, un gruppo di medici statunitensi ha osservato che la prosecuzione in gravidanza della terapia con farmaci modulatori di CFTR (mantenuta anche nel puerperio tramite alimentazione con latte materno) in una donna affetta da fibrosi cistica, che aveva a sua volta concepito un figlio affetto, diagnosticato con diagnosi prenatale, ha preservato il nascituro dal danno al pancreas esocrino.
“I modulatori di CFTR attualmente in uso attraversano la barriera placentare raggiungendo il circolo sanguigno del feto e si ritrovano, successivamente alla nascita, anche nel latte materno”, spiega Cabrini. “Queste prime osservazioni hanno quindi indotto diverse madri, portatrici sane di fibrosi cistica, ad intraprendere il trattamento precoce, in utero, di feti con diagnosi di malattia confermata dall’analisi dei villi coriali effettuata al primo trimestre di gravidanza”.
Anche nel caso dei due coniugi tedeschi citati all’inizio dell’articolo, la madre, portatrice sana, ha intrapreso il trattamento con i farmaci modulatori di CFTR durante la gestazione: al termine di una gravidanza senza complicazioni, Sarah ha dato alla luce il suo bambino, che ha proseguito la terapia. La funzionalità pancreatica esocrina del piccolo è risultata nella norma e non ci sono state complicazioni intestinali né atresia dei dotti deferenti.
VALE ANCHE PER IL FETO LA REGOLA DEL “QUANTO PRIMA, TANTO MEGLIO”?
Il caso della famiglia tedesca è stato pubblicato all’inizio di quest’anno sul Journal of Cystic Fibrosis e ha aperto un acceso tavolo di discussione relativo al trattamento di portatrici sane di fibrosi cistica durante la gravidanza. Non esistono studi clinici randomizzati sull’argomento (ed è difficile pensare di realizzarli visto che la gravidanza è uno dei criteri di esclusione da tutte le sperimentazioni, a prescindere dalla malattia o dal tipo di farmaco da valutare), ma sono in aumento i casi isolati che sembrano indicare la possibilità di contenere il danno agli organi nel feto affetto da fibrosi cistica, regalando una buona qualità di vita ai bambini malati. E con ulteriori importantissime implicazioni etiche sulle scelte riproduttive delle coppie a rischio.
In medicina, però, non tutto è facile come sembra. “Il trattamento con farmaci modulatori di CFTR negli adulti con fibrosi cistica non è privo di effetti indesiderati, di diversa gravità”, puntualizza Cabrini. “Come spesso avviene, gli eventi avversi non coinvolgono la totalità delle persone in trattamento. In percentuali variabili di pazienti trattati sono stati segnalati disturbi cutanei o alterazioni dei marcatori di funzione epatica, più frequentemente transitori. Più preoccupanti sono invece le segnalazioni, emerse inevitabilmente solo dopo alcuni anni di trattamento, di disturbi quali ansia e depressione”.
Studi recentemente condotti nei modelli animali hanno confermato che i modulatori di CFTR sul mercato possono attraversare la barriera emato-encefalica, suggerendo cautela nel loro utilizzo. “La proteina CFTR funzionante è fondamentale per un buono sviluppo di alcuni organi durante la vita fetale ma, come per tutti i farmaci, anche per questi modulatori va sempre considerata la possibilità di effetti “off-target”, ossia al di fuori dello scopo terapeutico principale di un medicinale”, conclude Giulio Cabrini. “A questo riguardo sono ancora troppo esigue le conoscenze disponibili, derivanti più che altro da esperimenti su roditori. Benché le osservazioni su modelli animali non si possano automaticamente assumere come valide nell’uomo, va segnalato che il trattamento con questi farmaci ha prodotto, in alcuni roditori, opacità del cristallino oculare o variazione nell’espressione di diversi geni, rilevanti sia per gli organi del sistema immunitario, sia per i tessuti del sistema nervoso centrale. Questo pone una nota di particolare cautela”.
GLI SPECIALISTI RICHIAMANO ALLA PRUDENZA
In questo contesto, il parere condiviso che sta emergendo tra gli specialisti invita a seguire con attenzione il decorso delle donne affette da fibrosi cistica che attualmente decidono di proseguire il trattamento con i modulatori di CFTR in gravidanza, anche attraverso il monitoraggio di biomarcatori di sicurezza, se non addirittura della concentrazione del farmaco, in modo da ottimizzare l’efficacia della terapia garantendo la sicurezza della madre e del nascituro.
A differenza della terapia genica, che permette di corregge il difetto alla radice di una patologia genetica con un’unica somministrazione, l’uso dei modulatori di CFTR in gravidanza ha un effetto transitorio che da un lato sembra prevenire l’insorgenza del danno d’organo associato alla fibrosi cistica, ma che dall’altro esige il mantenimento della terapia per l’intera esistenza del bambino; rimane perciò l’urgenza di avviare studi clinici mirati che definiscano le condizioni di utilizzo di questi preziosi trattamenti in epoca prenatale.
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