Contro il melanoma metastatico e il cancro alla prostata si sono già avuti buoni risultati, ora la speranza è poter attaccare i gliomi che colpiscono il cervello

Il gruppo dei tumori del cervello comprende un insieme eterogeneo di tipi tumorali, con caratteristiche istopatologiche e prognosi diverse. I tumori cerebrali più diffusi sono rappresentati dai meningiomi e dai gliomi che, insieme, arrivano a rappresentare quasi due terzi di tutti i cancri del cervello. In particolare, i gliomi affliggono le cellule gliali e comprendono gli astrocitomi (diffusi, pilocitici e anaplastici), gli oligodendrogliomi e i glioblastomi che, a loro volta, costituiscono la morfologia tumorale più frequente sia tra gli uomini che tra le donne. I glioblastomi colpiscono prevalentemente soggetti tra i 40 e i 70 anni e si caratterizzando per un alto grado di aggressività, al quale si accompagna spesso una prognosi sfavorevole.

Le peculiarità di questa tipologia di tumori ne fanno bersagli ideali per l’immunoterapia che si è rivelata essere un approccio terapeutico nuovo e promettente, specialmente nella lotta contro il melanoma. Definita come la svolta dell’anno del 2013 dalla rivista Science, l’immunoterapia è un campo di studio giovane, nato con l’identificazione di un nuovo recettore presente sulla superficie dei linfociti T, denominato Cytotoxic T-Lymphocite Antigen 4 (CTLA-4), in grado di trattenerli dallo scatenare un attacco immunitario. Sviluppando un anticorpo in grado di bloccare questo recettore, i ricercatori hanno pensato che le cellule del sistema immunitario potessero attaccare la massa tumorale e rallentarne la crescita. I risultati del primo trial clinico condotto su pazienti con melanoma metastatico hanno prodotto un aumento della sopravvivenza media fino a 10 mesi nei soggetti a cui è stato somministrato l’anticorpo, rispetto ai 6 mesi dei pazienti che non l’hanno assunto. Inoltre, un quarto dei partecipanti è sopravvissuto per circa 2 anni, facendo registrare il primo allungamento del periodo di sopravvivenza in un trial randomizzato sul melanoma metastatico. La strada imboccata si è dimostrata fruttuosa e presto sono stati scoperti nuovi anticorpi monoclonali in grado di bloccare altri recettori esposti sulla superficie dei linfociti T, come PD-1 (Programmed Death-1) che, se legato alla proteina di segnalazione PD-L1, inibisce l’azione dei linfociti, prevenendo eventuali reazioni autoimmuni. La possibilità che le cellule tumorali sfruttino questo meccanismo per evadere la risposta immunitaria ha fatto pensare che il sistema immunitario sia in grado di contrastare il cancro e, pertanto, i ricercatori si sono concentrati sulle modalità di attivazione delle difese immunitarie, ottenendo risultati di notevole portata. Iplimumab è stato il primo farmaco approvato dalla FDA contro il melanoma metastatico e, in combinazione con l’utilizzo di anticorpi anti-PD-1 ha fatto registrare una rapida e consistente regressione tumorale. Nivolumab è stato invece sviluppato a partire dall’anticorpo anti-PD-1 e, nel confronto con la chemioterapia, ha prodotto un sensibile aumento della sopravvivenza in soggetti con melanoma.

Questi risultati hanno portato ad estendere i programmi di immunoterapia oltre che ai melanomi anche ai tumori del cervello e, in particolare, ai glioblastomi nei quali i tassi di sopravvivenza spesso non superano i 12 mesi. Sono tuttora in corso studi scientifici randomizzati sugli inibitori immunitari come PD-1 e CTLA-4 e i primi risultati fanno ipotizzare che altre molecole si possano prestare a divenire bersagli di trattamenti immunoterapeutici. In una recente pubblicazione su Discovery Medicine sono stati presi in esame gli approcci di immunoterapia già passati alla fase clinica e che si stanno dimostrando efficaci in termini di allungamento dei tempi di sopravvivenza dei pazienti.

L’osservazione che nella maggiore parte dei glioblastomi è presente una specifica mutazione di EGFR (EGFRvIII) ha indotto i ricercatori a sviluppare un vaccino composto da un peptide coniugato con la proteina KLH (Keyhole Limpet Hemocyanin) in grado di riattivare la risposta immunitaria. Rindopepimut – questo il nome del vaccino – ha fatto segnare un aumento degli anticorpi anti-EGFRvIII nel siero, a cui si è associato un incremento della sopravvivenza nei pazienti. Inoltre, nei pazienti sottoposti ad un secondo intervento chirurgico è stato possibile notare che, dopo il trattamento, EGFRvIII non risultava espresso, facendo supporre che le cellule del sistema immunitario, adeguatamente stimolate, siano riuscite ad inattivarlo. I risultati dovranno essere confermati in ulteriori studi e serviranno a dare indicazioni più precise a riguardo.

Un secondo tipo di approccio è legato alle proprietà delle cellule dendritiche (DC) che hanno la funzione di presentare antigeni per i linfociti T e NK (Natual Killers), innescando una risposta immunitaria. Sfruttando questa loro caratteristica sono stati raggiunti traguardi ragguardevoli contro il carcinoma prostatico, suggerendo una possibilità d’impiego anche nei gliomi maligni. Dalle ricerche in corso emerge che, nei pazienti con glioblastoma ai quali è stato somministrato un vaccino composto da cellule dendritiche caricate con lisato tumorale autologo (ATL), i livelli di linfociti NK nel sangue aumentano e sono correlati ad un aumento della sopravvivenza libera da malattia. Questo potrebbe spianare la strada ad una serie di terapie volte alla riconversione di queste cellule contro il cancro, con importanti benefici in termini di sopravvivenza dei pazienti. In questo senso, gli scienziati hanno anche esplorato la relazione tra il manifestarsi di determinate mutazioni o la traduzione di proteine direttamente coinvolte nelle principali vie di segnalazione intercellulare e la suscettibilità alle infezioni provocate da virus specifici. Nel caso dei tumori del cervello è stato visto che l’espressione di specifiche proteine infiammatorie si associa all’infezione da citomegalovirus, e questo ha indotto gli scienziati a produrre anticorpi monoclonali come quello contro la molecola pp65 che risulta espressa nella quasi totalità dei glioblastomi.

Infine, quello che sembra essere il livello più avanzato dell’immunoterapia è dato dalla terapia cellulare adottiva (ACT), che prevede la somministrazione ai pazienti di cellule del sistema immunitario ingegnerizzate e altamente specifiche contro le cellule tumorali. Anche in questo caso le cellule predilette sono i linfociti T e i primi risultati nell’uso di questa tecnica sono stati registrati contro il melanoma e alcune forme di leucemia. Descrivere questa tecnica è molto più semplice che realizzarla o, ancora di più, renderla efficace: la chiave del successo sta nel far in modo che i linfociti T esprimano sulla loro superficie i recettori per gli antigeni espressi dalle cellule tumorali, in modo tale da poterle attaccare e distruggere. Questi linfociti infiltranti il tumore (TIL) non sempre rispondono come si vorrebbe e, accade anche che possano innescare pericolose risposte autoimmuni contro l’organismo. Il loro impiego contro i gliomi è stato studiato in relazione alla prognosi e al sottotipo tumorale ma le validazioni sono lontane, dal momento che esistono ancora problemi di tossicità che devono essere risolti.

L’immunoterapia è un campo d’indagine nuovo che nel giro di pochi anni ha concentrato su di sé l’attenzione dei principali ricercatori di livello mondiale grazie agli estatici risultati offerti contro alcuni dei peggiori tumori conosciuti. Inoltre, offre la possibilità di indagare diverse strategie che possono adattarsi a tipi tumorali ben precisi, aumentando considerevolmente l’efficacia delle terapie. Tutto ciò per quanto bello non è ancora sufficiente e alcuni aspetti legati alla durata e alla stabilità dei trattamenti immunoterapeutici sono ancora in valutazione, ma la prospettiva di creare una terapia genica personalizzata, in grado di integrarsi con le linee di trattamento convenzionale per garantire nuove guarigioni o una qualità di vita migliore ai pazienti, sta agendo un po’ come le stesse molecole usate in immunoterapia: toglie i freni alla ricerca per lasciarla libera di attaccare definitivamente il cancro.

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