Ricerca scientifica

Al Congresso ESMO 2025 riflettori accesi sull’approccio “agnostico” e sull’utilizzo di moderne tecnologie di sequenziamento del genoma per trattamenti sempre più personalizzati

Si è da poco concluso il Congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO, European Society for Medical Oncology), che quest’anno è stato ospitato dalla città di Berlino, dove sono confluiti oltre 37mila clinici e specialisti provenienti da 174 Paesi del mondo. Nei quattro giorni del convegno, più di 660 oratori si sono avvicendati sul palco e sono stati presentati quasi tremila abstract, con tantissime novità di rilievo in campo oncologico: tra queste, il ruolo sempre più centrale del cosiddetto modello "agnostico", basato sulla ricerca di specifiche alterazioni genetiche correlate al cancro per l’impiego di terapie mirate: un presupposto fondamentale per un’oncologia di precisione che sta rivoluzionando l’approccio ai tumori, più e meno rari.

IL CARICO MUTAZIONALE DEL TUMORE (TMB)

Nel corso di una presentazione orale tenuta dal prof. Pedro B. Tan, del Netherlands Cancer Institute di Amsterdam (abstract 112O), sono stati discussi i risultati di un’analisi aggregata sull’immunoterapia neoadiuvante, cioè somministrata prima di un intervento chirurgico allo scopo di ridurre le dimensioni del tumore e favorire una più efficace risposta immunitaria. I ricercatori hanno confrontato i dati di 7 diversi studi clinici, identificando un biomarcatore composito ottenuto dal carico mutazionale del tumore (TMB) e dal totale dei linfociti infiltranti il tumore (TIL). L’analisi ha compreso 454 persone affette da melanoma, cancro del colon-retto, carcinoma a cellule squamose della cute, tumori della testa e del collo e della vescica: un insieme eterogeneo di pazienti trattati con i farmaci immunoterapici nivolumab più ipilimumab (90%) o solo nivolumab (10%).

Grazie a metodiche basate sull’analisi dell’intero esoma (WES) e sul sequenziamento dell’RNA, i ricercatori olandesi sono stati in grado di trarre correlazioni tra il carico mutazionale di un tumore, una maggior proliferazione dei linfociti e una serie di specifiche firme immunitarie, correlazioni utili per stabilire in quali casi possa rivelarsi efficace l’impiego di un’immunoterapia neoadiuvante. I risultati ottenuti confermano i dati recentemente pubblicati da un gruppo di studiosi statunitensi, che hanno riconosciuto proprio ai linfociti infiltranti il tumore un significato prognostico decisivo per la scelta di trattamenti immunoterapici maggiormente in grado di suscitare risposte nei pazienti oncologici.

Attualmente sono sei (i geni NTRK, BRAF, V600E, RET, la proteina HER2, l’elevata instabilità dei microsatelliti e un alto TMB) i biomarcatori protagonisti di un approccio “agnostico”, cioè che va oltre la classificazione tradizionale dei tumori, basata sull’istologia e sulla sede d’insorgenza, per concentrarsi sulla loro ‘impronta genetica’. Insieme ad almeno una decina di terapie mirate, questi biomarcatori costituiscono una risorsa indispensabile per il trattamento di un alto numero di neoplasie, ed è perciò fondamentale che siano ben implementati in ambito clinico, anche attraverso metodiche di sequenziamento del genoma di ultima generazione, in maniera tale da indirizzare i singoli pazienti verso la combinazione di terapie più efficace e risolutiva.

L’INSTABILITÀ DEI MICROSATELLITI (MSI)

Un secondo lavoro, stavolta condotto dai ricercatori del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (abstract 111O), si è focalizzato sul deficit di riparazione dei mismatch (MMRd) e sull’elevata instabilità dei microsatelliti. Il cosiddetto “mismatch repair”, o MMR, è un meccanismo di correzione degli eventuali errori che avvengono nei processi di replicazione del DNA: quando questo meccanismo presenta un deficit, ossia non funziona a dovere, determina uno stato di instabilità dei microsatelliti (MSI), termine che indica la presenza di mutazioni, riarrangiamenti o rotture cromosomiche che rappresentano la firma caratteristica di ogni tumore e che hanno un ruolo nell’attivazione di oncogeni specifici o nella disattivazione di geni oncosoppressori, favorendo così il processo di cancerogenesi.

Nella loro indagine, gli studiosi hanno approfondito il ruolo dell’instabilità dei microsatelliti quale biomarcatore di riferimento per l’utilizzo di farmaci inibitori dei checkpoint immunitari (ICB), indipendentemente dal tipo di tumore. Nello specifico, i ricercatori hanno preso in esame un’ampia popolazione di persone affette da tumori solidi con alta instabilità dei microsatelliti, suddivise in 4 gruppi sulla base delle specifiche mutazioni genetiche all’origine del deficit del mismatch repair (alterazioni nei geni MLH1/PMS2, MSH2/MSH6, MSH6 o PMS2).

Dall’analisi dei dati è emerso che, in seguito a terapia con inibitori dei checkpoint immunitari, le diverse mutazioni nei geni del mismatch repair erano associate a differenti tassi di sopravvivenza globale dei pazienti, a dimostrazione del fatto che non tutti i fattori che portano a un deficit di MMR determinano il medesimo livello di questo deficit. Ciò significa che i tumori possono essere ulteriormente classificati sulla base del meccanismo molecolare responsabile della loro instabilità genomica.

Se ulteriormente convalidati, tali dati implicano che i trattamenti antitumorali futuri potranno essere personalizzati non solo in base allo stato di MMRd/MSI, ma anche sulla base delle specifiche alterazioni genetiche che ne sono all’origine.

GLI ANTIGENI LEUCOCITARI UMANI (HLA)

Infine, un lavoro interessante ha riguardato le alterazioni del sistema degli antigeni leucocitari umani (HLA), da tempo collegate alla mancanza di risposta ad alcune immunoterapie oncologiche.

Durante il convegno, il prof. Michael Gormally ha presentato (abstract 110O) un lavoro di mappatura di circa 50mila pazienti, con diverse tipologie di tumore, a cui è stata eseguita l’analisi dei geni HLA di classe I: si è così osservato che nel 24% dei casi (circa il 15% dei tumori) era presente una perdita di eterozigosi di un allele HLA, e fino al 32% dei pazienti affetti da tumori con mutazione nel gene TP53 manifestava anche una perdita di eterozigosi di HLA-A*02:01, l’allele di HLA più diffuso nelle persone di origine europea. 

Su questa base, lo screening per la perdita di eterozigosi di HLA potrebbe essere potenzialmente incluso in futuri studi clinici o adottato prima di prescrivere trattamenti mirati a specifici antigeni HLA: infatti, se l’organismo perde la capacità di presentare un ben preciso antigene, qualsiasi immunoterapia rivolta contro di esso sarà destinata a fallire. A dimostrarlo sono i dati relativi ai pazienti affetti da melanoma metastatico trattati con tebentafusp, farmaco mirato all’antigene HLA-A*02:01: in coloro in cui questo antigene risultava alterato per la perdita di eterozigosi dell’allele HLA-A*02:01, la terapia era associata a tassi di sopravvivenza significativamente inferiori. 

Perciò la medicina di precisione è così attenta alla varietà antigenica dei tumori, ed esplorare a fondo tale diversità, oggi che la tecnologia lo consente ancor più che in passato, può contribuire a massimizzare i benefici delle terapie, allungando i tempi di sopravvivenza e migliorando la qualità di vita dei pazienti.