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Aflibercept è stato raccomandato dal CHMP (European Committee for Medicinal Products for Human Use) per il trattamento del danno visivo causato da edema maculare diabetico (DME). La dose raccomandata è di 2 milligrammi (mg) di aflibercept da iniettare nell’occhio, equivalente a 50 microlitri. Il trattamento con aflibercept viene iniziato con una iniezione al mese per cinque dosi consecutive, seguite da un’iniezione ogni due mesi, senza necessità di monitoraggio fra le iniezioni. Dopo i primi 12 mesi di trattamento l’intervallo fra i trattamenti può essere esteso sulla base dei risultati visivi e anatomici. La decisione finale della commissione europea è attesa nei prossimi mesi.


“Diagnosticare tempestivamente la DME è cruciale,” ha dichiarato il dott. Joerg Moeller, membro del Bayer HealthCare Executive Committee e Head of Global Development. “Se la DME non è trattata in modo rigoroso, c’è un rischio elevato che conduca a cecità. Se non trattata, la metà dei pazienti perde oltre due linee di capacità visiva entro due anni dalla diagnosi, il che impatta sulla loro capacità di gestione delle normali attività quotidiane, come lavorare e guidare.”

Studi di fase 3 nel DME

La fase 3 del programma DME consiste di 3 trial in doppio cieco: VIVID-DME, VISTA-DME e VIVID-EAST-DME, oltre a un trial sulla sicurezza a braccio singolo in aperto sui pazienti giapponesi (VIVID-Japan). Tutti e tre gli studi in doppio cieco hanno tre bracci di trattamento, dove i pazienti sono randomizzati per ricevere aflibercept 2 mg mensile, aflibercept 2 mg ogni due mesi (dopo 5 iniezioni mensili iniziali) o il trattamento di confronto con fotocoagulazione laser. L’endpoint primario dei tre studi è la variazione media dal basale nella miglior acuità visiva corretta, misurata con la scala ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Scale), uno standard usato in ricerca per misurare l’acuità visiva. Gli studi VIVID-DME, VISTA-DME, VIVID-EAST-DME, and VIVID-Japan sono in corso.
La submission si basa sui risultati positivi degli studi di fase 3 VIVID-DME e VISTA-DME, che hanno mostrato che 2mg di aflibercept iniettati a mesi alterni hanno fatto ottenere guadagni in termini di acuità visiva veloci e mantenuti, rispetto al trattamento con la fotocoagulazione laser.
Nello studio VIVID-DME, dopo la settimana 52, i pazienti trattati con aflibercept 2mg a mesi alterni (dopo 5 iniezioni mensili iniziali) hanno mostrato un guadagno medio di +10.7 lettere dal basale (p<0.0001), in termini di miglior acuità visiva corretta (BCVA). Questo equivale a un guadagno di oltre 2 linee sulla scala ETDRS. I pazienti trattati con fotocoagulazione laser hanno mostrato una variazione media dal basale in termini di BCVA di +1.2 lettere. Inoltre, il 33.3% dei pazienti trattati con aflibercept 2mg a mesi alterni ha mostrato un miglioramento di ?15 lettere e un guadagno di tre linee dal basale, come endpoint secondario, rispetto al gruppo laser, dove solo il 9.1% (p<0.0001) ha ottenuto un risultato simile.
Nello studio VISTA-DME, dopo la settimana 52, i pazienti trattati con aflibercept 2mg a mesi alterni (dopo 5 iniezioni mensili iniziali) hanno mostrato un guadagno medio di +10.7 lettere dal basale (p<0.0001), rispetto ai pazienti trattati con fotocoagulazione laser, che hanno mostrato un cambiamento dal basale in termini di BCVA di +0.2 lettere. Inoltre, come si evince da uno degli endpoint secondari, il 31.1% dei pazienti trattati con aflibercept a mesi alterni ha mostrato un miglioramento di ?15 lettere dal basale rispetto al gruppo laser, dove solo il 7.8% ha ottenuto un risultato simile (p<0.0001).
Ulteriori endpoint secondari degli studi VIVID-DME e VISTA-DME hanno incluso la modifica dal baseline dello spessore centrale della retina, il severity score della retinopatia diabetica e la qualità di vita legata alla vista.
In entrambi gli studi, aflibercept è stato generalmente ben tollerato, con un’incidenza complessivamente simile di eventi avversi, eventi avversi gravi oculari ed eventi avversi gravi non oculari, fra i gruppi di trattamento e il gruppo di controllo con il laser. Eventi tromboembolici arteriosi, come definiti dalla Anti-Platelet Trialists' Collaboration (stroke non fatale, infarto miocardico non fatale e morte vascolare) sono stati simili tra tutti i gruppi di trattamento e il gruppo di controllo con il laser. Gli eventi avversi oculari emergenti dal trattamento (TEAES – Treatment Emergent Adverse Events) più frequenti osservati negli studi VIVID-DME e VISTA-DME sono stati emorragia congiuntivale, dolore oculare e alterazioni vitreali. I TEAEs non oculari più frequenti hanno incluso l’ipertensione e la naso faringite, occorsi con frequenza simile nei gruppi di trattamento e nel gruppo di controllo col laser.
I dati del secondo anno dello studio VISTA-DME mostrano che il miglioramento in termini di acuità visiva è stato mantenuto in un intervallo di trattamento allungato con iniezioni a mesi alterni.

 


Aflibercept è già stato approvato con il nome commerciale di EYLEA® in molte nazioni per il trattamento dei pazienti affetti dalla forma essudativa di degenerazione maculare legata all’età (wet AMD) e per il trattamento dei problemi visivi causati da edema maculare secondario a occlusione della vena centrale della retina (CRVO). La submission regolatoria per il trattamento della DME  è stata effettuata negli Stati Uniti, in Europa e in altre nazioni, mentre in Giappone è stata fatta anche per il trattamento della neovascolarizzazione coroideale secondari a miopia patologica (mCNV). Inoltre, è stata effettuata anche la submission per il trattamento del danno visivo causato da edema maculare dovuto a Occlusione Venosa di Branca (BRVO) sia in Europa che negli Stati Uniti
Bayer HealthCare e Regeneron collaborano allo sviluppo globale di EYLEA. Regeneron mantiene i diritti esclusivi su EYLEA negli Stati Uniti. Bayer HealthCare è licenziataria dei diritti di marketing esclusivi al di fuori degli Stati Uniti, dove le due aziende dividono equamente i profitti derivanti dalle vendite di EYLEA, ad esclusione del Giappone, dove Regeneron riceve una percentuale sul fatturato.

L’edema maculare diabetico (DME)

Il DME è una complicazione comune della retinopatia diabetica (DR), una malattia che
colpisce i vasi sanguigni della retina. Si è in presenza di una DME clinicamente significativo quando il fluido si trova al centro della macula, la parte della retina più sensibile alla luce e responsabile della precisione e acutezza della visione. La presenza di fluido nella macula può causare una grave perdita della vista o cecità.  
Il DME è la causa più frequente di cecità nei giovani adulti e nelle persone di mezza età. La popolazione trattabile per DME a livello globale è stimata essere di circa 6.2 milioni di persone. Secondo la American Diabetes Association, oltre 18 milioni di americani attualmente soffrono di diabete, e ce ne sono molti di più a rischio di svilupparlo.

VEGF e Aflibercept

Il VEGF è una proteina che si trova normalmente all’interno del corpo umano. Il suo ruolo normale, in un organismo sano, è di innescare la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi) supportando la crescita dei tessuti e degli organi. E’ associata anche alla crescita anomala di nuovi vasi sanguigni all’interno dell’occhio, portano ad un’aumentata permeabilità che causa l’edema. Il risultato finale è spesso costituito da cicatrici e perdita di risoluzione nella visione centrale.
Aflibercept è una proteina ricombinante risultante dalla fusione di porzioni extracellulari dei recettori umani VEGF 1 e 2 con la frazione Fc dell’IgG1 umana e formulato come soluzione iso-osmotica per somministrazione intravitreale. VEGF Trap-Eye agisce come recettore esca che lega il VEGF-A e il fattore di crescita placentale (PlGF), inibendo così il legame e l’attivazione dei recettori VEGF affini.




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