Ricerca scientifica

Caratterizzata da demenza ed epilessia, questa patologia è stata identificata solo 25 anni fa e oggi conta pochissimi casi, ma potrebbero essere molti di più

Demenza, epilessia e mioclono: questi i sintomi principali dell’encefalopatia familiare con corpi d’inclusione di neuroserpina (FENIB), una malattia degenerativa che colpisce il sistema nervoso. Descritta per la prima volta nel 1999 (qui e qui gli studi), è caratterizzata dalla presenza di corpi di inclusione formati dalla proteina neuroserpina, anche chiamati corpi di Collins. Il meccanismo esatto per cui questa proteina mutata polimerizza e forma i caratteristici accumuli non sono ancora noti. Ne abbiamo parlato con la prof.ssa Maria Elena Miranda Banos, del Dipartimento di Biologia e Biotecnologie “Charles Darwin” della Sapienza Università di Roma, dove coordina l’unico gruppo di ricerca al mondo dedicato unicamente allo studio della FENIB.

LA SCOPERTA

Venticinque anni fa sono stati diagnosticati i primi casi di encefalopatia familiare con corpi d’inclusione di neuroserpina in due famiglie statunitensi: una localizzata a Syracuse (New York) e l’altra a Portland (Oregon), città da cui derivano i nomi delle mutazioni genetiche che sono state identificate per essere alla base della patologia in queste due famiglie.

“I medici hanno inizialmente visto che si trattava di forme di epilessia a esordio tardivo e poi, in pazienti deceduti su cui sono stati analizzati i tessuti cerebrali, hanno trovato dei corpi di inclusione tipici delle malattie causate da serpine. Questi sono stati analizzati e sequenziati ed è stato visto che la loro composizione è estremamente semplice: risultavano infatti formati da neuroserpina, una proteina espressa nel sistema nervoso che, se mutata, causa il conseguente malfunzionamento e la morte dei neuroni”, spiega la prof.ssa Miranda Banos.

COS’È LA FENIB?

L’encefalopatia familiare con corpi d’inclusione di neuroserpina (FENIB) è una malattia neurodegenerativa molto grave che si manifesta con demenza, epilessia e mioclono, cioè il movimento rapido e involontario dei muscoli. È causata da difetti a carico del gene della neuroserpina, una proteina presente nel sistema nervoso fin dalle prima fasi dello sviluppo embrionale che, se mutata, polimerizza in lunghe catene e forma i corpi d'inclusione caratteristici di questa malattia. Questi polimeri si accumulano nei neuroni che, non riuscendo più a gestire la degenerazione, muoiono. Man mano che le cellule cerebrali vanno incontro a questo triste destino i sintomi della malattia iniziano a manifestarsi.

L’età di insorgenza della FENIB e la gravità dei sintomi sono variabili. Inoltre, è stato scoperto che di questa malattia esistono sia forme ereditarie – come i primi casi identificati – che sporadiche, cioè dovute a una mutazione spontanea (de novo), senza casi precedenti in famiglia. La storia della FENIB è ancora breve e i pazienti noti sono pochissimi, ma ad oggi sono già state identificate sei diverse mutazioni nel gene della neuroserpina correlate alla condizione.

I sintomi della FENIB sono molto simili a quelli di altre forme di epilessia e demenza e ciò può tradursi in una diagnosi tardiva o errata. “Attualmente la diagnosi di FENIB può essere confermata solo nel caso in cui la mutazione genetica individuata in un dato paziente sia già stata descritta. Infatti, in caso di dubbio diagnostico si procede con il sequenziamento del gene della neuroserpina. Se la mutazione individuata non è nota, l’unico modo per diagnosticare la malattia resta l’esame istologico di un campione di tessuto prelevato tramite biopsia, ma dato che il tessuto in questione è il cervello questo esame avviene di solito post mortem”, prosegue la ricercatrice. “Oggi i casi noti di malattia attiva – quindi con paziente in vita – si contano letteralmente sulle dita di una mano. Proprio per questo si pensa che la FENIB sia molto sottodiagnosticata, specialmente le varianti a esordio tardivo, perché vengono confuse con altre forme di demenza legate all’età. In questi casi, infatti, non si procede quasi mai con il sequenziamento del genoma e la conferma diagnostica non avviene. I casi più eclatanti sono ovviamente quelli che hanno colpito bambini e ragazzi, proprio come è successo alla piccola Uditi - caso di cui si è molto parlato di recente - che ha iniziato a manifestare i sintomi a 9 anni di età. Fortunatamente il gene della neuroserpina è entrato nello screening genetico nei casi di epilessie rare, cosa che faciliterà le diagnosi di FENIB in futuro”.

UNA SOMIGLIANZA CON IL DEFICIT DI ALFA-1-ANTITRIPSINA

Quando nel 1999 i medici e i ricercatori si sono trovati di fronte alla neuroserpina, per fortuna non era il primo incontro con una serpina mutata. Esiste un’altra malattia rara, ma più frequente della FENIB, la cui causa è in un gene che codifica per una proteina della stessa famiglia: il deficit di alfa-1-antitripsina (DAAT). “Questa malattia è basata sullo stesso meccanismo ma coinvolge un’altra serpina, l’alfa-1-antitripsina. Il gruppo di David Lomas – ora a Londra all’UCL ma prima a Cambridge, dove ho lavorato anche io – è molto esperto in questa malattia e, di conseguenza, si è messo a studiare anche la neuroserpina”, spiega Miranda Banos. “Queste serpine hanno un particolare modo di aggregarsi che si chiama polimerizzazione: quello che fa la proteina mutata è concatenarsi formando una struttura molto simile a una collana di perle, dove le perle sono formate da proteine mutate. I legami di questi polimeri sono molto resistenti e la cellula non riesce a romperli, motivo per cui non riesce a eliminare questi agglomerati, che si accumulano nel tempo. Negli anni si formano aggregati che portano ai corpi d'inclusione e alla sintomatologia che poi vediamo nei pazienti”.

Tra DAAT e FENIB c’è una notevole differenza perché quest’ultima malattia colpisce i neuroni, che sono cellule che non vengono sostituite nel tempo e non sono rimpiazzabili se vengono danneggiate. Per questo motivo i sintomi sono molto più gravi, mentre nel DAAT le manifestazioni sono per lo più epatiche e polmonari.

NON C’È CURA, MA LA RICERCA CONTINUA

Purtroppo per la FENIB non c’è ancora una terapia disponibile. Per le persone che si trovano di fronte a questa diagnosi non si può ancora fare altro che tamponare i sintomi, ad esempio utilizzando degli antiepilettici per le crisi.

Essendo una malattia ultra-rara è di scarso interesse per i grandi investimenti delle biotech, ma la ricerca continua. Di recente, un progetto di studio presentato dalla prof.ssa Miranda Banos, che durerà dal 2024 al 2026, è stato tra i 22 vincitori del terzo round del Bando multi-round di Fondazione Telethon. Il gruppo di ricerca della Sapienza, grazie al progetto dal titolo “Basi genetiche, cellulari e strutturali dell’encefalopatia familiare con corpi di inclusione di neuroserpina”, potrà continuare a lavorare per approfondire la conoscenza della FENIB. Gli studi nel laboratorio della prof.ssa Miranda Banos - l’unico specializzato sulla malattia, ma fortunatamente non il solo a studiarla – proseguono e l’obiettivo principale è quello di rispondere alla domanda “perché l'accumulo di polimeri di neuroserpina è tossico per i neuroni?”. E speriamo davvero si possa trovare presto una risposta.

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