Dr. Stefano Signoroni - Sindrome di Lynch

All’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano è stato sviluppato un innovativo test che misura l’instabilità di brevi sequenze di DNA note come microsatelliti

Una biopsia liquida innovativa messa a punto all’Istituto Nazionale dei Tumori (INT) di Milano potrebbe essere il test che salva la vita ai portatori di sindrome di Lynch: valuta l’instabilità di cinque microsatelliti, che rappresentano una peculiarità delle lesioni precancerose e cancerose nei pazienti con questa sindrome. A dimostrarne le potenzialità è lo studio di sorveglianza INT03/13 condotto presso l’Istituto Nazionale dei Tumori su 87 pazienti e riportato nell’articolo pubblicato su Cancer Gene Therapy, a firma del team dei ricercatori coinvolti.

“Questo lavoro rappresenta un ottimo esempio di ricerca traslazionale e multidisciplinare tra il Dipartimento di Oncologia Sperimentale e quello di Chirurgia”, dichiara Gabriella Sozzi, Direttore della Struttura Complessa di Genomica Tumorale e del Dipartimento di Oncologia Sperimentale all’INT. “C’era infatti una domanda clinica precisa, posta dal dott. Vitellaro a nome dei pazienti affetti da sindrome di Lynch, alla quale abbiamo cercato di dare una risposta sulla base delle conoscenze biologiche e tecniche a nostra disposizione”.

La sindrome di Lynch è una condizione genetica ereditaria che aumenta il rischio di malattia oncologica e in primo luogo di cancro al colon-retto. Le linee guida indicano la necessità di sottoporre le persone a colonscopia periodica, ogni 1-2 anni in relazione al gene coinvolto. “La diagnosi della sindrome avviene solitamente tra i 25 e i 30 anni e, da qui, iniziano i controlli che perdurano per tutta la vita”, interviene Marco Vitellaro, Responsabile dell’Unità dei Tumori Ereditari dell’Apparato Digerente di INT e ultima firma dell’articolo insieme alla dott.ssa Sozzi. “Si tratta di una sindrome rara, con un impatto importante sulla qualità di vita. Sappiamo che il cancro nel loro caso è una vera e propria spada di Damocle, perché si può sviluppare anche nell’intervallo tra i due controlli che vengono fatti a cadenza regolare. A peggiorare la situazione è anche il tasso elevato di abbandono dai continui check, con un conseguente numero elevato di diagnosi di cancro al colon in fase avanzata. Da qui l’esigenza di identificare strategie mirate, che migliorino il follow up e la compliance da una parte, e che garantiscano diagnosi precoci dall’altra”.

Nella malattia di Lynch ricoprono un ruolo importante i microsatelliti, che sono brevi sequenze ripetute di DNA, differenti da quelle presenti nelle sequenze originarie e per tale ragione definiti “instabili”. Dalle ricerche sembra che questa instabilità sia un difetto nella capacità di riparare gli errori che alcune volte avvengono nel DNA durante il processo di replica delle cellule. “L’instabilità dei microsatelliti è una peculiarità delle lesioni colorettali cancerose e precancerose che insorgono in chi è affetto da sindrome di Lynch”, sottolinea Stefano Signoroni, ricercatore dell’Unità dei Tumori Ereditari dell’Apparato Digerente di INT e seconda firma dell’articolo. “Rappresenta un possibile marcatore di malattia importante dal momento che il DNA delle lesioni pensiamo possa essere rilasciato nel sangue anche prima che la colonscopia dia un risultato positivo”.

Gli 87 pazienti con sindrome di Lynch coinvolti nello studio di sorveglianza INT03/13 sono stati seguiti con colonscopie annuali. “Nell’ambito di questo studio abbiamo utilizzato per la prima volta il test, che consiste in una tecnica altamente sensibile per l’analisi del materiale genomico”, chiarisce Mattia Boeri, ricercatore del Dipartimento di Oncologia Sperimentale INT, ideatore della tecnica e prima firma dell’articolo. “Tramite la biopsia liquida, che prevede un semplice prelievo di sangue, è stato quindi possibile valutare la presenza di cinque microsatelliti, contrassegnati dalla sigla bMSI, veri e propri marcatori tumorali, e soprattutto pre-tumorali, in questi specifici pazienti. Per sviluppare il test abbiamo dovuto implementare una piattaforma innovativa che permettesse di ottimizzarne la sensibilità per l’analisi delle biopsie liquide. I risultati hanno dimostrato, prima di tutto, che da un punto di vista tecnico il test funziona ed è sufficientemente sensibile. Inoltre, i livelli di questi marcatori nel sangue sembrano essere effettivamente indice della presenza di una o più lesioni tumorali”.

Questi dati ora devono essere validati in una coorte più ampia di pazienti. È stato quindi recentemente avviato presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano uno studio prospettico osservazionale di sorveglianza, in collaborazione con APTEAD - Associazione Italiana Pazienti con Tumori Ereditari dell’Apparato Digerente, che permetterà anche di valutare meglio le tempistiche di comparsa dei marcatori circolanti rispetto all’insorgenza della lesione rilevabile tramite endoscopia. “Il nostro obiettivo è di dimostrare che il test è uno strumento utile per personalizzare la sorveglianza, con un calendario di colonscopie guidate anche dalla presenza dei biomarcatori che va poi programmato anche successivamente all’intervento chirurgico per tumore al colon-retto”, sottolinea il dottor Vitellaro.

Lo studio INT03/13 ha rilevato infatti il 37% di tumori metacroni, così definiti quando il secondo tumore si manifesta a distanza di almeno sei mesi, nella porzione di intestino residua. Questi pazienti tendono ad avere una concentrazione nel sangue di bMSI piuttosto elevata, che rappresenta un fattore rilevante per attuare una sorveglianza con tempi più ravvicinati rispetto a quanto indicato nelle linee guida internazionali.

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