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Il farmaco è una nuova terapia enzimatica PEGilata in via di sviluppo per la patologia  

Le aziende farmaceutiche Protalix BioTherapeutics e Chiesi Global Rare Diseases hanno annunciato i positivi dati ottenuti nello studio clinico registrativo di Fase III volto a valutare efficacia e sicurezza di pegunigalsidasi alfa (PRX–102), un’innovativa terapia enzimatica sostitutiva PEGilata in via di sperimentazione per il trattamento della malattia di Fabry.

Lo studio clinico di Fase III BALANCE è stato completato e i risultati topline dell’analisi finale sono ora disponibili. La sperimentazione, della durata di 24 mesi, randomizzata, in doppio cieco e con controllo attivo, è stata condotta in pazienti adulti con malattia di Fabry e con funzione renale deteriorata allo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza della somministrazione di 1 mg/kg di PRX–102 ogni due settimane rispetto al farmaco agalsidasi beta (Fabrazyme®), un’altra terapia enzimatica sostitutiva già approvata per la patologia.

In particolare, nello studio sono stati arruolati 78 pazienti, precedentemente trattati con agalsidasi beta per almeno un anno, che presentavano allo screening una variazione della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a –2 mL/min/1.73 m2/anno. I pazienti sono stati successivamente randomizzati, in un rapporto di 2:1, per passare al trattamento con PRX–102 o continuare con agalsidasi beta. Al termine della procedura, sono stati trattati un totale di 77 pazienti così suddivisi: 52 con PRX–102 e 25 con agalsidasi beta. 

Ad ottobre 2021, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha accettato, in linea di massima, che l'analisi proposta dello studio BALANCE volta a dimostrare la non inferiorità del trattamento rispetto ad agalsidasi beta, inclusa nel pacchetto di dati per la ripresentazione della domanda di licenza biologica (BLA) per PRX-102, avesse il potenziale per sostenere l'approvazione del farmaco per il trattamento della malattia di Fabry. Dato il mutato panorama normativo negli Stati Uniti, con la piena approvazione di agalsidasi beta nel marzo 2021, l'analisi primaria dello studio BALANCE è stata cambiata da superiorità a non inferiorità, poiché dimostrare la superiorità non è più richiesto dalle linee guida della FDA.

Nell'endpoint primario dello studio BALANCE sono stati quindi confrontate le variazioni annualizzate dell'eGFR nei due bracci di trattamento nel set di analisi ITT condotto su 77 pazienti. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario pre-specificato, e ha dimostrato che il trattamento con PRX-102 era statisticamente non inferiore a quello con agalsidasi beta. I risultati, infatti, mostrano come la mediana (intervallo di confidenza al 95%) della variazione dell'eGFR nel braccio di trattamento con PRX-102 era di -2,514 mL/min/1,73 m2/anno, rispetto a -2,155 mL/min/1,73 m2/anno nel braccio agalsidasi beta. La differenza nelle mediane (intervallo di confidenza al 95%) era di -0,359 mL/min/1,73 m2/anno, e ha permesso di raggiungere il margine di non inferiorità.

Per quanto riguarda l’analisi degli effetti avversi si è visto come 47 pazienti nel braccio PRX-102 (90,4%) abbiano sperimentato almeno un evento avverso rispetto ai 24 pazienti nel braccio agalsidasi beta (96,0%). Inoltre, sono stati riportati eventi avversi legati al trattamento in 21 pazienti nel braccio PRX-102 (40,4%) rispetto agli 11 nel braccio agalsidasi beta (44,0%). Durante lo studio si è cercato, per quanto possibile, di ridurre l'uso della premedicazione per infusione per tutti i pazienti. Al basale, 21 pazienti nel braccio PRX-102 (40,4%) hanno usato la premedicazione per infusione rispetto ai 16 nel braccio agalsidasi beta (64,0%). Al termine dello studio, solo 3 su 47 pazienti nel braccio PRX-102 (6,4%) hanno utilizzato la premedicazione per infusione, rispetto ai 3 su 24 nel braccio agalsidasi beta (12,5%). Il dato fondamentale da sottolineare in questo caso è che, nonostante la riduzione dell'uso della premedicazione, sono state riportate meno reazioni avverse legate all'infusione con PRX-102. In particolare, 11 pazienti nel braccio PRX-102 (21,2%) hanno sperimentato un totale di 13 eventi avversi, rispetto ai 6 pazienti che hanno riportato un totale di 51 eventi avversi nel braccio agalsidasi beta (24,0%).

Al termine dei due anni di studio, inoltre, si è visto che 11 pazienti (23,4%) che hanno ricevuto PRX-102 sono risultati positivi agli anticorpi anti-farmaco (ADA), di cui 7 (63,6%) avevano attività anticorpale neutralizzante; nel braccio agalsidasi beta, invece, 6 pazienti (26,1%) erano ADA-positivi e tutti avevano attività anticorpale neutralizzante. Considerando che nello studio BALANCE i pazienti assegnati al trattamento con PRX-102 sono stati esposti per la prima volta a questa nuova terapia enzimatica, i dati di tollerabilità del farmaco sembrano favorevoli e in linea con quanto osservato nei precedenti studi clinici.

Dei pazienti che hanno completato la sperimentazione, 69 hanno scelto, con il parere favorevole del medico curante, di continuare a ricevere PRX-102 1 mg/kg ogni due settimane in uno studio di estensione a lungo termine in aperto.

“Il completamento dello studio BALANCE, che rappresenta la sperimentazione cardine del programma clinico PRX-102, è un evento importante per le persone affette da malattia di Fabry", ha detto David Warnock, Professore Emerito di medicina presso l'Università dell'Alabama a Birmingham. "Come medico e ricercatore che ha partecipato alla progettazione di questo studio, voglio sottolineare che lo sviluppo di questa nuova terapia enzimatica sostitutiva (ERT) per la malattia di Fabry ha richiesto un grande impegno e contributo da parte dei pazienti e dei medici che hanno partecipato allo studio BALANCE. Questo sforzo è risultato nel primo confronto randomizzato, testa a testa, di una nuova ERT con una forma consolidata e approvata di ERT nella malattia di Fabry. I risultati principali dello studio BALANCE e dell'intero programma clinico PRX-102 indicano che questa nuova ERT PEGilata abbia il potenziale di indurre un beneficio clinico a lungo termine nei pazienti adulti con malattia di Fabry. Come medico, credo che avere un'opzione terapeutica alternativa sarebbe un punto di riferimento importante e, in attesa dell'approvazione normativa, migliorerà potenzialmente l'accesso dei pazienti affetti da malattia di Fabry alla ERT”.

“Siamo lieti di condividere questi risultati topline positivi dello studio pivotale di Fase III, BALANCE, che rappresenta un traguardo significativo per il nostro programma di sviluppo PRX-102 e per la comunità Fabry”, ha affermato Giacomo Chiesi, responsabile di Chiesi Global Rare Diseases. “Questi dati sono particolarmente incoraggianti in seguito anche al recente annuncio sui risultati finali positivi del nostro studio di Fase III, BRIGHT, condotto su PRX-102, nella malattia di Fabry, e rendono più tangibile la potenziale approvazione di PRX-102 e il lancio in diversi Paesi come opzione di trattamento altamente necessaria per i pazienti. Riteniamo che la totalità dei dati osservati suggerisca un profilo rischio-beneficio favorevole per il trattamento di pazienti adulti con una diagnosi confermata di malattia di Fabry, e che i dati saranno inclusi nella nostra ripresentazione programmata di PRX‐102 BLA alla FDA”.


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