Intervista alla Dott.ssa Francesca Conti, Centro di Riferimento Regionale per le Malattie del Sistema Immunitario - IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
In occasione della Settimana Mondiale delle Immunodeficienze Primitive (22–29 aprile), dedicata a sensibilizzare l’opinione pubblica su patologie rare ancora poco conosciute ma ad alto impatto, Osservatorio Malattie Rare ha realizzato, con il contributo non condizionante di Pharming e in collaborazione con AIP APS, un instant book. L’obiettivo è migliorare la conoscenza delle immunodeficienze primitive, favorire la diagnosi precoce e approfondire le nuove prospettive terapeutiche. All’interno del book, scaricabile gratuitamente qui, abbiamo dedicato un focus particolare a una forma di immunodeficienza particolarmente rara, la sindrome da attivazione della PI3K-delta (APDS).
Sindrome da attivazione della PI3K-delta e segnali clinici
“La sindrome da attivazione della PI3K-delta (APDS) è una rara forma di errore congenito dell’immunità, causata da mutazioni nei geni PIK3CD o PIK3R1 che determinano un’iperattivazione della via PI3K-delta, cruciale per la funzione dei linfociti”, spiega Francesca Conti, MD U.O. Pediatria, Centro di Riferimento Regionale per le Malattie del Sistema Immunitario - IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna. “Questa disregolazione comporta un quadro paradossale: da un lato un deficit nella risposta alle infezioni, dall’altro un’eccessiva attivazione immunitaria, con manifestazioni di autoimmunità e linfoproliferazione. Sebbene non esistano segni o sintomi patognomonici, infezioni respiratorie ricorrenti e/o severe e quadri di linfoproliferazione, spesso inizialmente benigni, rappresentano le manifestazioni cliniche più suggestive. Dal punto di vista laboratoristico, le alterazioni sono eterogenee e possono includere deficit dell’immunità umorale, forme combinate o disfunzioni più sfumate. Nei pazienti con diagnosi tardiva, la comparsa di manifestazioni linfoproliferative clonali costituisce un ulteriore campanello d’allarme, soprattutto se associata ad altri segni di immunodisregolazione o a una marcata suscettibilità alle infezioni”.
Diagnosi di APDS: perché è così complessa e quale ruolo ha oggi la diagnostica genetica
“Arrivare alla diagnosi di APDS può essere complesso, soprattutto a causa dell’eterogeneità dei quadri clinici e immunologici, che possono variare notevolmente per tipologia e gravità. Questa variabilità rende spesso difficile riconoscere precocemente la patologia e richiede innanzitutto un elevato indice di sospetto per un Errore Congenito dell’Immunità. Negli ultimi anni, il percorso diagnostico è stato profondamente trasformato dall’introduzione e dalla diffusione delle tecniche di diagnostica genetica, in particolare il Next Generation Sequencing (NGS). Queste metodiche consentono un’analisi simultanea di più geni associati a immunodeficienze, permettendo di identificare in modo più rapido e accurato varianti patogenetiche nei geni PIK3CD (APDS1) e PIK3R1 (APDS2). Di conseguenza, la diagnostica genetica ha ridotto significativamente i tempi di diagnosi, ha migliorato la precisione diagnostica e ha reso possibile una più precoce identificazione dei pazienti, con importanti ricadute sulla gestione clinica e sull’avvio di terapie mirate”.
APDS in Italia: quanti pazienti sono stimati e quanto pesa ancora la sottodiagnosi
“Le stime disponibili confermano quanto l’APDS sia una malattia estremamente rara, ma allo stesso tempo verosimilmente sottodiagnosticata. In Europa, i dati dei registri indicano circa 170 pazienti identificati, di cui circa 30 in Italia. Si tratta quindi di numeri molto piccoli, coerenti con una prevalenza stimata inferiore a 1 caso su 1.000.000 di abitanti. Tuttavia, questi numeri vanno interpretati con cautela. È ampiamente riconosciuto che l’APDS sia ancora sottodiagnosticata, per diverse ragioni: la malattia è stata descritta solo recentemente (2013), la consapevolezza clinica è ancora in evoluzione, il fenotipo è estremamente variabile e spesso sovrapponibile ad altre condizioni più comuni, e molti pazienti affrontano lunghi percorsi diagnostici prima di arrivare alla diagnosi corretta. Per questi motivi, è verosimile che i casi identificati rappresentino solo una parte del totale reale. In altre parole, i circa 30 pazienti noti in Italia sono probabilmente la “punta dell’iceberg”, e l’aumento dell’uso della diagnostica genetica e della consapevolezza clinica sta progressivamente facendo emergere nuovi casi. In sintesi: l’APDS è rarissima, ma non così rara come i numeri attuali suggeriscono; la sottodiagnosi resta ancora oggi un problema significativo”.
Vivere con l’APDS: l’impatto della malattia sulla quotidianità di pazienti e famiglie
“Il burden of disease dell’APDS è rilevante e multidimensionale. I pazienti presentano infezioni respiratorie ricorrenti, complicanze croniche e manifestazioni di autoimmunità e linfoproliferazione che richiedono monitoraggi frequenti. Le terapie continuative (immunoglobuline, profilassi antibiotica, trattamenti mirati) incidono significativamente sulla quotidianità. Nei quadri linfoproliferativi, il carico aumenta ulteriormente per la necessità di procedure diagnostiche invasive (come biopsie o adenectomie) e, nei casi più gravi, trattamenti chemioterapici. Inoltre, la difficoltà nel distinguere alcuni disordini linfoproliferativi da veri linfomi può portare a misdiagnosi e a trattamenti più aggressivi. Ciò si traduce in limitazioni scolastiche, lavorative e sociali. Anche le famiglie affrontano un importante carico assistenziale, emotivo ed economico, amplificato dalla rarità della malattia e dal rischio di ritardi diagnostici”.
Terapie disponibili e strategie terapeutiche in arrivo
“Le strategie terapeutiche per l’APDS comprendono sia trattamenti di supporto sia approcci più mirati. Tra i primi rientrano la terapia sostitutiva con immunoglobuline e la profilassi antibiotica, fondamentali per ridurre la frequenza e la gravità delle infezioni. Nei pazienti con manifestazioni di immunodisregolazione si utilizzano immunosoppressori (come corticosteroidi o altri agenti), mentre nei casi più severi può essere considerato il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), potenzialmente curativo ma gravato da rischi significativi. Negli ultimi anni abbiamo assistito alla sperimentazione di terapie target dirette contro la via PI3K-delta, che rappresentano un importante avanzamento perché agiscono sul meccanismo patogenetico della malattia. La prima di queste terapie, leniolisib, non è ancora commercializzata in Italia e l’accesso alla terapia fino ad ora è avvenuto unicamente attraverso programmi di accesso precoce, in particolare tramite il Fondo AIFA previsto dalla Legge 326/2003, con rilevanti implicazioni organizzative ed economiche per i centri prescrittori. Il 26 marzo 2026 il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’European Medicines Agency ha espresso parere positivo per il rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio, in circostanze eccezionali, di leniolisib per il trattamento della sindrome da attivazione di PI3K-delta (APDS) in adulti e adolescenti dai 12 anni in su con peso pari o superiore a 45 kg”.
“Il parere positivo del CHMP per leniolisib è un passaggio decisivo nella gestione dell’APDS, poiché segna il passaggio dalle terapie prevalentemente sintomatiche a un approccio patogenetico mirato. Leniolisib, inibendo selettivamente PI3K-delta, agisce direttamente sul meccanismo alla base della malattia, consentendo di correggere, almeno in parte, la disregolazione immunitaria. Questo si traduce in potenziali benefici clinici rilevanti: miglior controllo della linfoproliferazione, riduzione delle infezioni e della necessità di terapie immunosoppressive, con un impatto positivo sulla qualità della vita dei pazienti. Inoltre, la disponibilità di una terapia orale mirata può ridurre il ricorso a trattamenti più invasivi o a effetti collaterali più gravi. Dal punto di vista prospettico, l’introduzione di leniolisib apre la strada a una medicina sempre più personalizzata, favorendo una diagnosi più precoce e un miglioramento della prognosi a lungo termine. Resta comunque fondamentale raccogliere dati per confermare nel tempo l’efficacia e la sicurezza, nonché per garantire un accesso equo e sostenibile al trattamento”.
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