Dopo nirogacestat, primo farmaco approvato in Europa per la patologia, lo studio clinico Ringside apre la strada all’arrivo della nuova molecola sperimentale varegacestat
Pochi mesi fa, la Commissione Europea ha dato il via libera all’introduzione sul mercato di nirogacestat, primo farmaco espressamente indicato per il trattamento del tumore desmoide: per questo genere di neoplasia, infatti, non esisteva ancora una specifica terapia farmacologica e il programma di cura passava principalmente attraverso ripetuti interventi chirurgici, a volte molto demolitivi. Nirogacestat, prodotto dall’azienda Merck, ha quindi dimostrato il valore degli inibitori della gamma-secretasi per il trattamento di questo tumore: a distanza di poco tempo, un’altra molecola appartenente a questa famiglia di farmaci, varegacestat, ha ottenuto concreti risultati in uno studio clinico di Fase III.
Sviluppato da Immunome, varegacestat è progettato per inibire l’attività della gamma-secretasi, un enzima coinvolto nei processi di scissione proteolitica dei precursori della proteina Notch, i quali giocano un ruolo chiave nelle vie di segnalazione che regolano lo sviluppo e la crescita cellulare. Essendo una proteina transmembrana, per funzionare Notch necessita di un taglio proteolitico, un passaggio eseguito da una secretasi intracellulare, di tipo gamma, che taglia la coda di Notch, permettendole di entrare nel nucleo della cellula e di attivare una cascata di segnali implicati nella proliferazione cellulare. In malattie come il tumore desmoide, le alterazioni della via di segnalazione di Notch conducono a una maggior crescita tumorale, con una scarsa risposta ai trattamenti convenzionali. Bloccando l’azione della gamma-secretasi, i farmaci come nirogacestat e varegacestat riducono l’attività di Notch e contribuiscono, pertanto, a contrastare la proliferazione delle cellule tumorali.
“In ragione della loro natura imprevedibile e dei limiti delle attuali opzioni terapeutiche, i tumori desmoidi possono avere un impatto fisico ed emotivo devastante sui pazienti”, spiega Mrinal M. Gounder, oncologo specializzato in sarcomi e specialista nello sviluppo di farmaci presso il Memorial Sloan Kettering Cancer Center (USA), nonché ricercatore principale dello studio Ringside, condotto in 53 Paesi, tra Stati Uniti, Australia ed Europa, e attivo in Italia presso tre centri, a Milano, Bologna e Roma. “Nella sperimentazione - prosegue Gounder - siamo rimasti sorpresi dai benefici in termini di sopravvivenza libera da progressione, dall’elevato tasso di risposta alla terapia e dalla riduzione del volume tumorale ottenuti con varegacestat”.
Nello studio Ringside, 156 pazienti adulti con una diagnosi istologicamente confermata di tumore desmoide sono stati suddivisi in due coorti, rispettivamente desinate a ricevere il farmaco sperimentale oppure un placebo fino alla progressione della malattia o al decesso. L’obiettivo principale della sperimentazione è stato pienamente raggiunto, con varegacestat che ha dimostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) statisticamente significativo e clinicamente rilevante rispetto al placebo, corrispondente a una riduzione dell’84% del rischio di progressione di malattia o di morte. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 56% con varegacestat, rispetto al 9% con placebo; inoltre, il farmaco ha dimostrato una riduzione mediana del volume tumorale pari all’83%, in confronto ad un aumento dell’11% riscontrato nel gruppo che ha ricevuto il placebo. Infine, lo studio ha raggiunto tutti gli endpoint secondari chiave: varegacestat ha ottenuto miglioramenti statisticamente significativi nella riduzione del volume tumorale e dell’intensità del dolore, ed è stato generalmente ben tollerato da tutti i pazienti.
“I risultati del trial Ringside dimostrano il potenziale terapeutico di varegacestat, un medicinale da assumere per via orale, una volta al giorno, che può aiutare i pazienti affetti da tumore desmoide a riprendere in mano la propria vita”, ha dichiarato Clay Siegall, CEO dell’azienda Immunome, che nel secondo trimestre del 2026 prevede di sottoporre la domanda di approvazione del farmaco alla Food and Drug Administration (FDA) statunitense.
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