“Sono malattie note da poco e certamente sottodiagnosticate, ma le scoperte sono continue”

Deficit della proteina C del surfattante; quando è arrivata questa diagnosi  per il piccolo Raffaele i medici sono rimasti sorpresi, la malattia è infatti rarissima e nota da appena una decina d’anni. Uno dei massimi esperti è un neonatologo italiano, il dottor Marco Somaschini, che Osservatorio Malattie Rare ha intervistato per fare un punto sulla malattia. Somaschini attualmente lavora in Svizzera ma collabora con l’Unità di Genomica per la Diagnostica delle Patologie Umane dell’Istituto San Raffaele, centro di eccellenza per la malattia.
Dottore, di fronte a che cosa ci troviamo?
Il deficit della proteina C del surfattante fa parte di un gruppo composto da 3 malattie che indichiamo col nome di deficit congeniti delle proteine del surfattante questo perché ci sono tre geni  che codificano per tre diverse proteine del surfattante, la C, la B, la ABCA3 e possono essere interessati da mutazioni. Nella maggior parte dei casi c’è una trasmissione ereditaria, con modalità dominante o recessiva, però, come proprio nel caso di Raffaele, può darsi che i genitori non abbiano le mutazioni ma che queste siano ‘nuove’ cioè nascano nel soggetto stesso. Ci spieghi le differenze tra questi tre tipi di malattia.
La prima forma di malattia che è stata scoperta è anche la più rara: è quella che colpisce la proteina B del surfattante ed è divenuta nota nel 1994. La malattia si manifesta in genere in neonati a termine e comporta difficoltà respiratorie crescenti che portano alla morte in pochi mesi. Per questa, come per le altre forme, non ci sono terapie risolutive.
Poi c’è il deficit della Proteina C del Surfattante, quello di Raffaele: è trasmessa in modo autosomico dominante, vale a dire con un solo allele mutato, ed è la forma meno prevedibile perché può manifestarsi con quadri clinici del tutto differenti. Può dare i sintomi in età pediatrica oppure anche in età avanzata e questi possono essere tanto gravi da portare alla morte oppure molto meno gravi tanto che abbiamo trovato la mutazione in una donna diventata addirittura nonna. Questa forma di malattia è stata scoperta nel 2000.
Infine c’è la forma più frequente – si fa per dire – che si chiama deficit di ABCA3; questa tipologia della malattia è l’ultima ad esser stata scoperta, nel 2004. Per questa forma sono state scoperte più di 100 mutazioni del gene e sulla correlazione genotipo - fenotipo stiamo lavorando. Questo tipo di malattia ha trasmissione autosomica recessiva e può dare sia il quadro neonatale, più grave, che il quadro pediatrico di malattia cronica interstiziale con decorso cronico. In questa forma, in caso di eterozigosi, abbiamo trovato soggetti sintomatici. Questo vorrebbe dire che in questi soggetti può esserci un deficit parziale della proteina.
L’origine dunque è genetica, si può fare la diagnosi prenatale?    
Il discorso della diagnosi prenatale è delicato. Parliamo di malattie poco note e per le quali non c’è una cura e spesso nemmeno prognosi certa. Dunque la scelta, per ora, è quella di eseguire la diagnosi prenatale attraverso il prelievo dei villi coriali solo in casi ben delineati. Cioè quando un primo bimbo sia morto per una forma omozigote della malattia legata al deficit della proteina B o dell’ABCA3 e nel feto si riscontrino le stesse mutazioni. Di fatto in quei casi in cui siamo di fronte alla certezza che un risultato positivo del test significherebbe la morte del neonato. Per il deficit di proteina  C non possiamo farlo perché la malattia ha manifestazioni troppo variabili.
Ci sono comunque sintomi riconducibili a tutte e tre le forme?
Quando la malattia esordisce nel periodo neonatale è presente un distress respiratorio molto grave o persistente, senza altre cause che lo giustifichino. Nel bambino i sintomi sono costituiti principalmente da infezioni ricorrenti delle vie respiratorie già nei primi anni di vita, tosse e dispnea con manifestazioni tali che portano frequentemente al ricovero. Questo quadro è sovrapponibile ad altre patologie, soprattutto alla polmonite interstiziale o, nel caso dei prematuri, può essere confusa con gli effetti del normale distress respiratorio. Per questo motivo riteniamo che molti casi rimangano non riconosciuti. 
Dunque ci sono bambini che muoiono per malattie che si credono diverse e che invece potrebbero rientrare nel deficit delle proteine del surfattante?
Sicuramente. Un problema emergente, ad esempio, riguarda i bambini nati pretermine. Proprio su questo argomento presenteremo un lavoro il prossimo 3 maggio, a Denver, al congresso dell’Accademia Americana di Pediatria. Lo studio si chiama  “Variation in surfactant protein genes and severe respiratory distress in premature infants”.
Quando un bambino nasce prematuro in genere manifesta un quadro di distress respiratorio e di fronte ai sintomi, o anche al decesso, spesso ci si accontenta di questa spiegazione. Ma alcuni medici si sono accorti che c’erano casi inusualmente gravi tanto da non rispondere nemmeno al surfattante esogeno. Allora abbiamo provato a fare i test molecolari per questo gruppo di bambini e sono emerse, in una quindicina di casi, mutazioni eterozigoti nei geni dell’SPB e dell’ABCA3 o polimorfismi negli stessi. I primi sono morti, gli altri hanno sviluppato una forma meno grave e sono riusciti a sopravvivere. Quindi, probabilmente, ci sono prematuri che non muoiono solo per i problemi connessi alla prematurità, ma anche perché avevano un deficit del surfattante. Il problema della mancata diagnosi è che i genitori non saranno a conoscenza del rischio genetico; sapendolo invece potrebbero almeno avvalersi di una consulenza genetica. Senza poi dire quanto un maggior numero di diagnosi sarebbe utile per approfondire le conoscenze sulla malattia e la ricerca di nuove cure

Principali pubblicazioni sul deficit congenito di surfattante
1. M. Somaschini, S. Wert, G. Mangili, A. Colombo, L. Nogee: Hereditary surfactant protein B deficiency resulting from a novel mutation. Intensive Care Medicine, 26: 97-100, 2000
2. M. Somaschini per il Gruppo di Studio sulle malattie respiratorie rare del neonato della sezione lombarda della Società Italiana di Neonatologia. Proposta di classificazione delle malformazioni e delle malattie respiratorie rare del neonato. Pneumologia Pediatrica 2004; 4: 12-19
3. H. Scott Cameron, M. Somaschini, P. Carrera, A. Hamvas et al. A common mutation in the surfactant protein C gene associated with lung disease. J Pediatr 2005;146:370-5
4. M. Somaschini, A. Cavazza, S. Riva, I. Sassi, P. Carrera: Basi genetiche della pneumopatia cronica interstiziale familiare. Studio familiare dell’SFTPC. La Pediatria Medica e Chirurgica 2005;27:103-7
5. M. Somaschini, LM Nogee, I. Sassi, O. Danhaive, S. Presi, R. Boldrini, C. Montrasio, M. Ferrari, S. Wert, P. Carrera. Unexplained neonatal respiratory distress due to congenital surfactant deficiency. J Pediatr 2007;150:649