Una malattia si definisce rara quando la sua prevalenza, ovvero il numero di caso presenti in un dato momento in una data popolazione, non supera una determinata soglia. Nell’Unione Europea (Programma d'azione Comunitario sulle malattie rare 1999-2003) questa soglia è fissata a allo 0,05% della popolazione, ossia 1 caso su 2.000 abitanti: l’Italia si attiene a tale definizione. Altri paesi adottano parametri leggermente diversi, negli Usa ad esempio una malattia è considerata rara quando non supera la soglia dello 0.08%. La legge giapponese, invece, definisce rara una patologia che comprende meno di 50.000 casi (4/10.000) in Giappone.
Molte patologie sono però molto più rare, arrivando appena a una frequenza dello 0,001%, cioè un caso ogni 100.000 persone.

La bassa prevalenza non significa però che le persone con malattia rara siano poche. Si parla infatti di un fenomeno che colpisce milioni di persone in Italia e addirittura decine di milioni in tutta Europa. Del resto, il numero di malattie rare conosciute e diagnosticate oscilla tra le 7.000 e le 8.000, ma è una cifra che cresce con l’avanzare della scienza e in particolare con i progressi della ricerca genetica. Infatti la maggioranza di queste malattie hanno origine genetica e sono identificabili per un difetto dell'acido nucleico.
Attualmente esistono diverse liste di malattie rare, che si discostano a causa della mancanza di un’univoca definizione esauriente a livello internazionale.
Eccone alcune:
National Organization for Rare Disorders (NORD)
Office of Rare Diseases
Orphanet propone una lista di circa 6.000 nomi, sinonimi compresi, di patologie rare in ordine alfabetico.

In Italia l’Istituto Superiore della Sanità, su indicazione del Ministero della Sanità, ha individuato, con il Decreto ministeriale 279/2001 (Regolamento di istituzione della rete nazionale delle malattie rare e di esenzione dalla partecipazione al costo delle relative prestazioni sanitarie), un elenco di malattie rare esenti-ticket.
Non tutte le patologie a bassa prevalenza infatti presuppongono l’esonero dalla partecipazione al costo delle relative prestazioni sanitarie, ma solamente quelle presenti nell’elenco allegato al D.M. 279/2001. Il decreto prevede che siano erogate in esenzione tutte le prestazioni appropriate ed efficaci per il trattamento e il monitoraggio della malattia rara accertata e per la prevenzione degli ulteriori aggravamenti. In considerazione dell’onerosità e della complessità dell’iter diagnostico per le malattie rare, l’esenzione è estesa anche ad indagini volte all'accertamento delle malattie rare ed alle indagini genetiche sui familiari dell'assistito eventualmente necessarie per la diagnosi di malattia rara di origine genetica. L’elenco comprende attualmente 583 patologie. Alcune Regioni Italiane hanno deliberato esenzioni per patologie ulteriori da quelle previste dal decreto 279/2001.