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OssMalattieRare Potrebbe trattarsi del caso più famoso di falsa diagnosi di morte mai accertata. Né infezione, né avvelenamento, ma una malattia neurologica che lo paralizzò per sei giorni: la sindrome di #GuillainBarr%C3%A9 . La nuova teoria sulla morte di Alessandro Magno. bit.ly/2GdpQy2
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I risultati aggiornati sulla sicurezza ed efficacia del trattamento provengono dallo studio clinico Starbeam e appaiono coerenti con quelli riportati in precedenza

Cambridge (USA) – L'azienda bluebird bio ha annunciato i risultati aggiornati emersi dallo studio di Fase II/III Starbeam (ALD-102) relativi alla propria terapia genica sperimentale Lenti-D™ in ragazzi di età compresa tra 0 e 17 anni affetti da adrenoleucodistrofia cerebrale (CALD). Inoltre l’azienda ha comunicato i dati iniziali dello studio osservazionale ALD-103, attualmente in corso, volto a valutare gli esiti del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) in ragazzi di età compresa tra 0 e 17 anni affetti da CALD. I dati sono stati presentati in occasione del Simposio 2018 della Society For the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM), tenutosi ad Atene, Grecia.

“L’adrenoleucodistrofia cerebrale è una malattia genetica che colpisce prevalentemente ragazzi giovani e causa danni progressivi al cervello, con conseguente perdita permanente delle funzioni fisiche e cognitiva, oltre ad avere spesso un esito fatale”, ha dichiarato il Dott. David Davidson, Chief Medical Officer, bluebird bio. “I dati che abbiamo presentato dal nostro studio di Fase II/III Starbeam sono coerenti con i risultati che abbiamo osservato ad oggi con Lenti-D, con il follow-up aggiuntivo che dimostra una permanente assenza di progressione delle invalidità funzionali maggiori (MFD) nei ragazzi che erano liberi da MFD a 24 mesi post-trattamento. I dati dello studio ALD-103 sottolineano l’aumento del rischio di mortalità e morbilità nei ragazzi, senza un donatore consanguineo compatibile, che si sottopongono a HSCT allogenico. Siamo ansiosi di collaborare con la FDA e l’EMA al fine di perseguire il nostro obiettivo di offrire una terapia genica ai pazienti affetti da questa terribile malattia”.

L’adrenoleucodistrofia (ALD) è un raro disturbo metabolico legato all'X che si stima colpisca, nel mondo, un neonato maschio su 21.000. L’ALD è causata da mutazioni nel gene ABCD1 che influiscono sulla produzione della proteina dell’adrenoleucodistrofia (ALDP) e successivamente provocano l’accumulo tossico di acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA) nella corteccia surrenalica e nella sostanza bianca del cervello e del midollo spinale. Circa il 35-40% dei ragazzi affetti da ALD sviluppa ALD cerebrale (CALD), la forma più grave di ALD. La CALD è una malattia neurodegenerativa progressiva che comporta la degradazione della mielina, la guaina protettiva delle cellule nervose nel cervello coinvolte nel pensiero e nel controllo muscolare. I sintomi della CALD solitamente si manifestano nella prima infanzia e, se non trattati, progrediscono rapidamente con conseguente grave perdita della funzione neurologica e infine decesso nella maggior parte dei pazienti.

Attualmente, l’unica opzione terapeutica per i pazienti affetti da CALD è il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT), che può essere efficace se eseguito precocemente durante l’evoluzione della CALD. Le potenziali complicazioni dell’allo-HSCT, che possono essere fatali, includono fallimento del trapianto, malattia del trapianto contro l’ospite e infezioni opportunistiche, soprattutto nei pazienti che si sottopongono al trapianto con cellule da donatore compatibile non consanguineo.

La diagnosi precoce della CALD è importante in quanto l’esito del trattamento varia in base allo stadio clinico della malattia al momento del trapianto. Lo screening neonatale per l’ALD rappresenta un fattore critico che consente la diagnosi precoce e il successo terapeutico del trattamento. Negli Stati Uniti, lo screening neonatale per l’ALD è stato aggiunto al Pannello di screening universale raccomandato nel febbraio 2016, ma attualmente risulta attivo soltanto in un numero limitato di Stati.

I Risultati aggiornati dello studio Starbeam

Lo studio di Fase II/III Starbeam ha raggiunto il target di arruolamento. I dati riportati si riferiscono ad un totale di 31 pazienti al 25 aprile 2018. Di questi 31 soggetti, 29 hanno ricevuto Lenti-D, con un follow-up mediano di 34 mesi (0,4-54 mesi). L’endpoint primario di efficacia dello studio consiste nella percentuale di pazienti in vita e liberi dalle invalidità funzionali maggiori (MFD) al mese 24. Le MFD, comunemente attribuite alla CALD e ritenute in grado di pregiudicare le capacità del paziente di vivere in maniera indipendente, consistono di sei invalidità gravi: la perdita della capacità di comunicare, la cecità corticale, la necessità di nutrizione parenterale, l’incontinenza totale, la dipendenza dalla sedia a rotelle e la perdita completa dei movimenti volontari.

Come riportato nel New England Journal of Medicine (ottobre 2017), dei 17 pazienti trattati con Lenti-D che hanno completato i 24 mesi di follow-up, 15 (88%) erano in vita e liberi da MFD; dei restanti due, uno si è ritirato dallo studio e uno è deceduto in seguito al rapido sviluppo di MFD post-trattamento. Tutti i pazienti liberi da MFD a 24 mesi (n = 15) sono rimasti tali. Il follow-up mediano per il gruppo iniziale (n = 17) è di 41,4 mesi (13,4-54,0 mesi).

In seguito, altri 12 pazienti hanno ricevuto Lenti-D nello studio Starbeam. Sebbene questi individui non abbiano ancora raggiunto l’endpoint primario del follow-up di 24 mesi, al 25 aprile 2018 non sono stati riportati casi di MFD. Il follow-up mediano per questa coorte aggiuntiva di pazienti è 4,2 mesi (0,4-11,7 mesi).

Sono stati riportati anche i dati relativi agli endpoint secondari di efficacia relativi alla diffusione del gadolinio (GdE) e lo score delle funzioni neurologiche (NFS). Il GdE è stato valutato mediante risonanza magnetica (RM) semestrale dopo il trapianto, per i primi due anni, e successivamente ogni 12 mesi. Tra i 15 pazienti che hanno completato i 24 mesi di follow-up, 14 sono risultati negativi al GdE alla data dell’ultima RM. Undici pazienti dello studio hanno presentato una ricomparsa intermittente della positività al GdE in occasione di follow-up diversi; tuttavia, la positività al GdE post-trattamento è risultata significativamente ridotta in termini di intensità e non sembra essere correlata con l’esito clinico.

L’NFS è stato usato per quantificare la gravità della disfunzione neurologica in base a 15 sintomi; tutti i pazienti presentavano un NFS ≤1 al momento del trattamento con Lenti-D. Tra i 15 pazienti che hanno completato i 24 mesi di follow-up al il 25 aprile 2018, 14 presentavano uno score NFS ≤1 alla loro ultima visita di follow-up e un paziente presentava un aumento del punteggio NFS da 1 a 2 a causa di una compromissione della visione e di crisi convulsive non febbrili. Inoltre, un paziente ha manifestato una rapida progressione della malattia che è cominciata nelle fasi iniziali del suo coinvolgimento nello studio, dando luogo a numerose MFD e un NFS di 17 all’ultimo follow-up.

L’endpoint primario di sicurezza dello studio Starbeam è la percentuale di pazienti che hanno manifestato malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) acuta di grado ≥2 o GvHD cronica entro 24 mesi post-trattamento. Al 25 aprile 2018, non sono stati segnalati casi di GvHD acuta o cronica dopo il trattamento con Lenti-D e non sono stati riscontrati casi di fallimento del trapianto, oncogenesi al sito di inserzione o presenza di lentivirus replicazione-competenti. Il profilo di sicurezza di Lenti-D è generalmente coerente con il condizionamento mieloablativo con busulfano e ciclofosfamide. Tre eventi avversi (EA) sono stati ritenuti potenzialmente correlati al trattamento con Lenti-D e includono cistite virale mediata da virus BK (di grado 3), tachicardia (di grado 1) e vomito (di grado 1).

“In qualità di medico che tratta ragazzi affetti da CALD, mi rendo conto degli effetti devastanti della malattia sui bambini e sulle rispettive famiglie”, ha dichiarato il Prof. Paul Gissen, Consulente in Malattie metaboliche in età pediatrica presso il Great Ormond Street Hospital di Londra, Regno Unito, e sperimentatore nello studio Starbeam. “I dati dello studio suggeriscono che Lenti-D, che utilizza le cellule proprie del bambino e non richiede un donatore compatibile, potrebbe rappresentare un potenziale trattamento per la CALD”.

Progresso regolatorio per Lenti-D nell’adrenoleucodistrofia cerebrale

bluebird bio ha raggiunto un accordo generale con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense e con l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) sul programma di sviluppo clinico volto a supportare le future domande di autorizzazione all’immissione in commercio di Lenti-D nella CALD.

L’endpoint primario di efficacia nello studio Starbeam è dato dalla percentuale di pazienti che al mese 24 raggiungono la sopravvivenza libera da MFD. Questo endpoint sarà confrontato con un parametro di riferimento clinicamente significativo, che si basa sulla letteratura e sui dati raccolti in ALD-101, un’analisi retrospettiva che ha valutato la storia naturale della CALD nonché gli esiti del trattamento con allo-HSCT in pazienti affetti da CALD.

L’endpoint di sicurezza primario nello studio Starbeam è la percentuale di pazienti che manifestano GvHD acuta di grado ≥2 o GvHD cronica a 24 mesi post-trattamento. A causa del potenziale aumento del rischio di complicazioni immunologiche nel randomizzare i pazienti con un donatore compatibile per l’antigene leucocitario umano (HLA), tutt’altro che ideale a un braccio sperimentale con allo-HSCT, è stato adottato un approccio di controllo esterno al fine di stabilire il profilo rischio-beneficio di Lenti-D.

I risultati di sicurezza dello studio Starbeam saranno confrontati con i dati raccolti dallo studio ALD-103, uno studio osservazionale multinazionale, multicentrico, prospettico e retrospettivo, concepito per valutare gli esiti dell’allo-HSCT in soggetti affetti da CALD di età compresa tra 0 e 17 anni. Lo studio ALD-103 presenta un disegno coerente con quello di Starbeam (ALD-102). bluebird bio sta conducendo uno studio di follow-up sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine (LTF-304) per pazienti che hanno partecipato allo studio Starbeam e che sono stati trattati con Lenti-D.



GUIDA alle ESENZIONI per le MALATTIE RARE

Malattie rare, GUIDA alle esenzioni

Con l'entrata in vigore dei nuovi LEA (15 settembre 2017) è stato aggiornato l’elenco delle malattie rare esentabili.

OMaR (Osservatorio Malattie Rare), in collaborazione con Orphanet-Italia, ha realizzato una vera e propria Guida alle nuove esenzioni, con l'elenco ragionato dei nuovi codici, la lista completa di tutte le patologie esenti, le indicazioni su come ottenere l’esenzione e molto altro.

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