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Negli Stati Uniti il trattamento potrebbe essere approvato a giorni

Basilea (SVIZZERA) – Negli USA, la comunità dei pazienti con atrofia muscolare spinale (SMA) attende di conoscere il responso della Food and Drug Administration (FDA): entro la fine di questo mese, infatti, l'ente americano addetto alla regolamentazione dei farmaci dovrebbe pronunciarsi in merito all'approvazione della terapia genica sperimentale AVXS-101 (onasemnogene abeparvovec-xioi; nome commerciale Zolgensma®*), progettata e sviluppata per il trattamento della forma più grave di SMA, l'atrofia muscolare spinale di tipo 1 (SMA1). Nel frattempo, al Meeting Annuale dell'American Academy of Neurology (AAN), svoltosi a Philadelphia dal 4 al 10 maggio, sono stati presentati i risultati clinici aggiornati del trattamento, che si sta dimostrando in grado di portare importanti benefici in diverse popolazioni di pazienti con SMA.

L'atrofia muscolare spinale è una grave malattia neuromuscolare e rappresenta la principale causa genetica di mortalità infantile. La patologia, infatti, è originata da mutazioni a carico del gene SMN1, responsabile della produzione di una proteina, denominata SMN, che è necessaria per la sopravvivenza dei motoneuroni. Nella SMA, la carenza di SMN conduce alla perdita dei motoneuroni, con conseguente debolezza muscolare progressiva e paralisi. I pazienti con atrofia muscolare spinale hanno un numero variabile di copie di un secondo gene, SMN2, che codifica per una forma di SMN dotata di funzionalità ridotta. In generale, maggiore è il numero di copie del gene SMN2, minore è la severità della patologia, che viene classificata in 4 varianti principali (dal tipo 1 al tipo 4). La forma più grave di SMA è il tipo 1, che esordisce prima dei 6 mesi d'età, compromette l'acquisizione delle capacità motorie, la respirazione e la deglutizione, e comporta, in oltre il 90% dei pazienti, la necessità di un supporto ventilatorio permanente a partire dai 24 mesi di vita.

AVXS-101 è una terapia genica sperimentale attualmente in via di sviluppo come trattamento una tantum per la SMA1. Il farmaco è progettato per arrestare la progressione della malattia e prevenire la degenerazione muscolare associata, fornendo una copia funzionale del gene SMN1 e garantendo, in tal modo, una produzione duratura della proteina. Il gene SMN1 viene veicolato nell'organismo attraverso un virus adeno-associato 9 (AAV9) che, essendo in grado di penetrare la barriera emato-encefalica, permette la possibilità di utilizzare il farmaco anche per via endovenosa. AVXS-101 è una terapia sviluppata da AveXis, società recentemente acquisita da Novartis, in collaborazione con Genethon. In occasione del Meeting AAN, sono stati presentati i dati provenienti da tre studi clinici sul farmaco, condotti in tre diverse popolazioni di pazienti con SMA.

SMA di tipo 2: i risultati dello studio STRONG (Fase I) in data 8 marzo 2019

STRONG è uno studio multicentrico di Fase I, in aperto, progettato per valutare la sicurezza e la tollerabilità della somministrazione una tantum di AVXS-101, per via intratecale, in pazienti con SMA2 aventi 3 copie del gene SMN2 e in grado di sedersi, ma non di stare in piedi o camminare, al momento dell'ingresso nella sperimentazione. I pazienti sono stati stratificati in due gruppi in base alla loro età, considerata al momento della somministrazione della terapia: nel primo gruppo sono stati inclusi pazienti di età compresa tra 6 e meno di 24 mesi, nel secondo di età compresa tra 24 e meno di 60 mesi. L'outcome primario di efficacia per i pazienti del primo gruppo consiste nella capacità di stare in piedi senza supporto per almeno 3 secondi, mentre nel secondo gruppo è il cambiamento, rispetto al basale, nel punteggio della scala di misurazione della funzionalità motoria Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE). Nella sperimentazione sono sottoposti a valutazione tre differenti dosaggi di AVXS-101 (dosaggi A, B o C). Solo 3 pazienti su 34 (8,8%) sono stati esclusi dal trial a causa dell'elevata presenza di anticorpi anti-AAV9.

Nello studio STRONG, tutti i pazienti hanno ottenuto miglioramenti della funzionalità motoria: i 19 soggetti valutati tramite HFMSE (tutti i 12 soggetti inclusi nel secondo gruppo e 7 del primo gruppo divenuti abbastanza grandi da permettere l'utilizzo della scala) hanno mostrato un aumento medio di 4,2 punti al momento della visita di controllo più recente (da 5 a 12 mesi dopo il trattamento). A distanza di un mese dalla somministrazione di AVXS-101, la metà dei bambini del secondo gruppo (6/12) ha riportato un miglioramento di 3 punti o più.

Dopo il trattamento, 10 pazienti sottoposti ai dosaggi A e B hanno raggiunto 22 traguardi motori, accertati sulla base della scala di valutazione Bayley-III Gross Motor Milestone Scale. Due di questi pazienti hanno acquisito la capacità di stare in piedi autonomamente (uno di loro, appartenente al primo gruppo, è riuscito anche a camminare da solo) e un altro paziente, del secondo gruppo, ha guadagnato la capacità di camminare con assistenza. La durata mediana del follow-up è stata di 6,5 mesi. I dati di efficacia relativi al dosaggio C non sono stati ancora presentati perché l'arruolamento dei pazienti da sottoporre alla dose è tuttora in corso.

In data 8 marzo 2019, tutti i pazienti dello studio STRONG (30) erano vivi. Per quanto riguarda la sicurezza, si sono verificati solo 2 eventi avversi gravi correlati al trattamento, entrambi riguardanti un innalzamento delle transaminasi. La frequenza dei pazienti che hanno mostrato questo specifico effetto collaterale sembra comunque essere inferiore a quella osservata con la somministrazione endovenosa di AVXS-101.

"Con una media di poco più di sei mesi di dati disponibili, siamo lieti di constatare che i pazienti con SMA di tipo 2 trattati con AVXS-101 stanno raggiungendo traguardi motori che includono la capacità di stare in piedi e camminare", ha dichiarato Olga Santiago, MD, Chief Medical Officer di AveXis. "Sulla base di questi promettenti primi risultati, intendiamo confrontarci con le autorità di regolamentazione per definire il percorso di registrazione relativo al farmaco in somministrazione intratecale".

SMA di tipo 1: i risultati dello studio STR1VE (Fase III) in data 8 marzo 2019

STR1VE è un trial multicentrico, in aperto, a braccio singolo e dosaggio unico, in corso negli Stati Uniti per valutare l'efficacia e la sicurezza della somministrazione una tantum di AVXS-101, per via endovenosa, in pazienti affetti da SMA1 con meno di 6 mesi di età al momento del trattamento, aventi mutazioni bi-alleliche (delezioni o mutazioni puntiformi) nel gene SMN1 e una o due copie del gene di riserva SMN2.

I dati relativi alla storia naturale dell'atrofia muscolare spinale indicano che solo il 50% dei bambini con SMA1 è in grado di arrivare ai 10,5 mesi d'età sopravvivendo liberi da eventi, e soltanto il 25% riesce a raggiungere questo traguardo al compimento dei 13,6 mesi. Nello studio STR1VE, invece, alla data dell'8 marzo 2019, dei 20 pazienti che avrebbero potuto raggiungere i 10,5 mesi di età, 19 (95%) sono sopravvissuti senza ventilazione permanente. Inoltre, dei 15 pazienti che avrebbero potuto raggiungere i 13,6 mesi di età, 13 (87%) sono sopravvissuti senza ventilazione permanente. Nello studio, i bambini con SMA1 hanno finora raggiunto l'età media di 14,4 mesi. Un paziente è deceduto a causa di un'insufficienza respiratoria, evento che è stato considerato come non correlato al trattamento sia dai ricercatori coinvolti nella sperimentazione che dagli esperti di un apposito comitato indipendente per il monitoraggio dei dati di sicurezza. Prima del decesso, il paziente in questione aveva evidenziato un significativo miglioramento motorio, riportando, 5 mesi dopo il trattamento con AVXS-101, un aumento di 27 punti, rispetto al basale, nella scala di valutazione CHOP-INTEND (Child's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorder).

Complessivamente, nello studio STR1VE, il punteggio CHOP-INTEND è aumentato, in media, di 6,9 punti, 11,7 punti e 14,3 punti, rispettivamente dopo 1 mese, 3 mesi e 5 mesi dal trattamento con AVXS-101. Su 22 pazienti, 21 (95%) hanno raggiunto un punteggio CHOP-INTEND uguale o superiore a 40.

I pazienti trattati con AVXS-101 hanno guadagnato tappe fondamentali nello sviluppo motorio, tra cui 11 bambini che hanno raggiunto la capacità di rimanere seduti senza supporto per almeno 30 secondi (in base ai criteri della scala Bayley-III Gross Motor), traguardo che i soggetti con SMA di tipo 1 non hanno mai conseguito nella storia naturale della malattia. Questi 11 pazienti (50%) hanno acquisito la capacità di sedersi senza supporto a un'età media di 11,9 mesi e, sempre in media, dopo 8,2 mesi dal trattamento.

Gli eventi avversi osservati nello studio STR1VE includono transaminasi elevate, diminuzione della conta piastrinica e trombocitopenia. Finora, i dati raccolti appaiono coerenti con i risultati ottenuti nella sperimentazione di Fase I START, sia in generale che dal punto di vista della sicurezza del trattamento.

SMA in fase pre-sintomatica: i risultati dello studio SPR1NT (Fase III) in data 8 marzo 2019

SPR1NT è uno studio multicentrico di Fase III, in aperto, a braccio singolo, progettato per valutare l'efficacia e la sicurezza della somministrazione una tantum di AVXS-101, per via endovenosa, in pazienti con SMA pre-sintomatici, aventi un'età inferiore o uguale a 6 settimane e 2 o 3 copie del gene SMN2. L'outcome primario per i pazienti con 2 copie di SMN2 consiste nell'acquisire, entro 18 mesi d'età, la capacità di restare seduti autonomamente per almeno 30 secondi, mentre per i pazienti con 3 copie di SMN2 consiste nell'ottenere, entro 24 mesi d'età, la capacità di rimanere in piedi senza supporto per almeno 3 secondi.

In data 8 marzo 2019, tutti i pazienti (18/18)** arruolati nello studio erano vivi e senza eventi. Gli 8 pazienti con 2 copie di SMN2 hanno mostrato, rispetto al basale, un miglioramento medio di 8,9 punti nella scala CHOP-INTEND ad un 1 mese dalla somministrazione di AVXS-101, e ottenuto un punteggio medio di 8,4 punti nella scala Bayley-III Gross Motor a 2 mesi dal trattamento. Tutti questi 8 pazienti hanno raggiunto o mantenuto un punteggio CHOP-INTEND di 50 punti: 6 di loro hanno conseguito un punteggio di 60 e 3 sono arrivati al punteggio massimo di 64.

I pazienti con due copie di SMN2 hanno raggiunto traguardi motori appropriati per l'età, tra cui 4 bambini che hanno ottenuto la capacità di rimanere seduti senza supporto per almeno 30 secondi (in base ai criteri della scala Bayley-III Gross Motor) e uno che ha acquisito la capacità di restare in piedi con assistenza per almeno 2 secondi. I dati relativi alla storia naturale dell'atrofia muscolare spinale indicano che per i pazienti con due copie di SMN2 non è possibile riuscire a raggiungere la capacità di restare seduti senza assistenza. La durata mediana del follow-up è stata di 5,4 mesi e l'età media finora raggiunta dai pazienti è di 6,1 mesi.

Nello studio SPR1NT sono stati osservati 3 eventi avversi gravi, che sono stati tutti risolti e considerati come non correlati al trattamento dai ricercatori coinvolti nella sperimentazione. Altri eventi avversi segnalati nello studio includono livelli elevati di troponina, transaminasi e creatin-chinasi MB.

"La SMA è una malattia rapidamente progressiva e sappiamo che è fondamentale intervenire il prima possibile per salvare i motoneuroni e preservare la funzione motoria", ha aggiunto Olga Santiago. "I bambini trattati con AVXS-101 prima della comparsa dei sintomi della patologia stanno raggiungendo traguardi motori che risultano appropriati per la loro età e in linea con il normale sviluppo. I dati dello studio SPR1NT rafforzano il potenziale di AVXS-101 quale trattamento di importanza basilare per i pazienti affetti da atrofia muscolare spinale".

"Con una singola dose, somministrata una sola volta nella vita, stiamo osservando come AVXS-101 sia in grado di portare a una sopravvivenza prolungata, ad un rapido miglioramento della funzione motoria e al raggiungimento di traguardi che per i pazienti con SMA non è possibile conseguire se la loro malattia non viene trattata", ha aggiunto David Lennon, Presidente AveXis. "I dati presentati al Meeting AAN costituiscono un numero crescente di prove a supporto dell'uso di AVXS-101 come potenziale terapia determinante per il trattamento della SMA in varie popolazioni di pazienti".

Per ulteriori informazioni è possibile consultare il comunicato stampa aziendale.


* Il nome commerciale Zolgensma® è stato provvisoriamente approvato dalla FDA ma, al momento, la terapia sperimentale AVXS-101 (onasemnogene abeparvovec-xioi) non è stata ancora approvata in nessun Paese.

** Nello studio SPR1NT è stato arruolato anche un paziente con SMA, pre-sintomatico, avente 4 copie del gene SMN2, ma il paziente in questione è stato valutato soltanto in merito alla sicurezza di AVXS-101.



GUIDA alle ESENZIONI per le MALATTIE RARE (2019)

Malattie rare, GUIDA alle esenzioni

Con l'entrata in vigore dei nuovi LEA (15 settembre 2017) è stato aggiornato l’elenco delle malattie rare esenti.

OMaR (Osservatorio Malattie Rare), in collaborazione con Orphanet-Italia, ha realizzato una vera e propria Guida alle nuove esenzioni, ora aggiornata al 2019, con l'elenco ragionato dei nuovi codici, la lista completa di tutte le patologie esenti, le indicazioni su come ottenere l’esenzione e molto altro.

Clicca QUI per scaricare gratuitamente la Guida (aggiornata ad aprile 2019).

 


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