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OssMalattieRare XLH: Raccontaci la tua storia! Da oggi i pazienti con #XLH o i loro familiari potranno contattare la nostra redazione per raccontare la propria esperienza quotidiana con la malattia xlh@osservatoriomalattierare.it #XLHStories #Ipofosfatemia bit.ly/2OkdqsW pic.twitter.com/RLs6e1VXYu
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Scheda a cura di ASAMSI

L’atrofia muscolare spinale è una malattia caratterizzata da degenerazione dei motoneuroni delle corna anteriori del midollo spinale cui consegue atrofia e debolezza dei muscoli del tronco e degli arti. E’ possibile dividere la SMA in tre tipi clinici secondo l’età d’insorgenza, il grado di compromissione muscolare e l’età del decesso. Nella realtà clinica molti pazienti presentano una gravità della malattia tale da realizzare piuttosto un continuo tra la forma grave e quella lieve che sembrano sfumare l’una nell’altra.
Una certa variabilità clinica può essere presente anche all’interno di una stessa famiglia.
La  SMA -  Spinal Muscular Atrophy (così viene chiamata in inglese) è suddivisa in diverse forme cliniche chiamate:
* Malattia di Werdnig-Hoffmann (SMA I)
* SMA Intermedia (SMA II)
* SMA lieve, o Malattia di Kugelberg-Welander (SMA III
* SMA IV
* SMA adulta legata al cromosoma X, o Sindrome di Kennedy.

La SMA I, nota come Malattia di Werdnig-Hoffmann, si manifesta entro i primissimi mesi di vita o, in utero, con una riduzione dei movimenti fetali spontanei. Il neonato si presenta con ipotonia e paralisi dei muscoli prossimali e del tronco. L’aspetto clinico più caratteristico è la presenza di respiro addominale con immobilità della gabbia toracica per paralisi dei muscoli intercostali e innalzamento ed abbassamento dell’addome per l’attività del diaframma cui è completamente affidata l’attività del respiro. Una certa motilità distale agli arti è presente e i muscoli del viso sono risparmiati: l’espressione è vivace e attenta. La malattia può essere manifesta già alla nascita o rendersi evidente, talora in modo acuto, dopo i primi mesi di vita durante i quali né i genitori né il pediatra avevano notato alcunché di anormale. La malattia ha un decorso rapido a causa della paralisi dei muscoli respiratori per cui la minima infezione bronco-polmonare può risultare fatale. Fino a una decina di anni fa l'aspettativa di vita era estremamente limitata e raramente i bimbi sopravvivevano a lungo. Oggi fortunatamente è possibile prolungare e soprattutto rendere migliore la vita di questi bambini grazie alle maggiori conoscenze in ambito medico e degli ausili. Come abbiamo detto la gravità della malattia sfuma da un tipo all’altro e la qualità della vita è strettamente legata al tipo di SMA e alle scelte di accorgimenti adeguati.

La SMA II, o forma intermedia della SMA, esordisce dopo i primi sei mesi di vita durante i quali il bimbo si era mosso apparentemente in modo normale. Anche in questo caso l’esordio può apparire acuto. Il bambino non si regge sui piedi ma può stare seduto con equilibrio una volta messo in quella posizione. L’atrofia e la paralisi muscolare sono particolarmente importante nei muscoli del bacino e degli arti inferiori motivo per cui il bambino non riesce a reggersi in piedi e neppure a camminare. I muscoli del tronco e quelli respiratori sono relativamente risparmiati per cui il bambino può stare seduto e respirare bene. Questi bambini sono intelligenti e spesso precoci nel parlare. Il decorso della malattia è di solito cronico con una aspettativa di vita fino ed oltre l’età adulta in molti casi. A causa della debolezza dei muscoli del tronco la colonna vertebrale tende ad incurvarsi prima in cifosi e poi in cifo-scoliosi. La scoliosi nella SMA intermedia ha un esordio spesso precoce (primi anni di vita), si aggrava con l’accrescimento puberale e anche successivamente. Nella seconda infanzia o nell’età adulta può manifestarsi in alcuni una insufficienza respiratoria tale da richiedere il trattamento con ventilazione meccanica.

La SMA III, o malattia di Kugelberg-Welander, si manifesta in una età molto variabile. Spesso la malattia si rende evidente nei primissimi anni quando già il bambino è in grado di camminare ed allora si nota difficoltà nella corsa, nel salire le scale e nel rialzarsi da terra. Non raramente le stesse difficoltà possono apparire solo molto più tardi nell’età puberale o nel giovane adulto. Nei bambini in cui l’esordio è nei primi tre anni di vita la capacità di camminare può perdersi nella seconda decade di vita mentre in quelli in cui l’esordio è più tardivo il cammino può essere conservato nell’età adulta e oltre. Nella forma lieve i muscoli del tronco e quelli respiratori sono più validi per cui scoliosi e difficoltà respiratoria non sono di solito presenti.

La SMA IV. Normalmente nella forma che colpisce gli adulti i sintomi iniziano a manifestarsi dopo i trentacinque anni. Molto raramente l'atrofia muscolare spinale si manifesta fra i diciotto e i trent'anni. La SMA adulta si caratterizza per un inizio insidioso e una lenta progressione. I muscoli bulbari, che si utilizzano per la deglutizione e per la funzione respiratoria, raramente vengono colpiti nel tipo IV.

La SMA Adulta legata al cromosoma X, nota anche come Sindrome di Kennedy o atrofia muscolare bulbo-spinale, si manifesta solo nei maschi anche se la metà dei figli di sesso femminile risultano portatrici sane. Questa forma di SMA è associata ad una mutazione nel gene che codifica una parte del recettore androgeno; dunque questi pazienti maschi spesso sono soggetti ad un ingrossamento delle mammelle, detto ginecomastia. Anche i muscoli facciali e la lingua sono colpiti in maniera evidente. Come tutte le forme di SMA il decorso della malattia è variabile; in generale, comunque, essa tende a non progredire o a farlo lentamente.
Eredità. La malattia è trasmessa come carattere recessivo (a parte la Sindrome di Kennedy che è una forma legata al cromosoma X). Il soggetto malato ha entrambi i geni alterati (mutati) mentre i portatori sani hanno un gene mutato ed uno normale (selvatico). L’incidenza della malattia è variamente stimata da 1 affetto su 6.000-8.000 nascite, indipendentemente dal tipo. Sulla base della frequenza degli individui affetti, si stima che almeno una persona su 35-50 sia portatore del gene mutato.

Il gene SMN1.
Il gene responsabile della SMA è stato chiamato SMN1 che significa gene di sopravvivenza del motoneurone. Tale gene è localizzato sul cromosoma 5 nella regione 5q13 dove esiste inoltre un gene quasi identico a SMN1 che è denominato SMN2.
La SMA è causata da assenza o alterazione del gene SMN1 a causa di delezione (mancanza), conversione di SMN1 in SMN2, o in rari casi (meno del 4%), piccole mutazioni. La delezione del solo gene SMN2 non da invece luogo a malattia. Il gene SMN2 si differenzia nella regione codificante dal SMN1 solo per 2 nucleotidi, uno nell’esone 7 e uno nell’esone 8. La differenza rilevante è la transizione nucleotidica C-T nell’esone 7 in SMN2. Tale differenza comporta una separazione (splicing) anomala del DNA ed esclusione dell’esone 7 nella maggior parte dei trascritti del gene SMN2 che risultano quindi funzionalmente difettosi.

La proteina SMN.

Il gene SMN1 codifica per la proteina SMN. Anche il gene SMN2 produce proteina SMN. Per questo motivo i pazienti SMA sono in grado di produrre una certa quantità di proteina SMN che però risulta insufficiente perché la maggior parte non è funzionale, in quanto manca del dominio codificato dall’esone 7. Quindi la malattia è causata da una insufficiente disponibilità di proteina SMN normale. Da questa osservazione deriva l’ipotesi, in parte verificata, che il livello di proteina SMN dipenda dal numero di copie del gene SMN2 e che un aumento dei geni SMN2 possa correlare con un quadro clinico più lieve della malattia. I bambini con la forma grave della malattia hanno 2 o 3 geni SMN2, quelli con la forma intermedia hanno generalmente 3 copie di SMN2 e quelli con la forma lieve hanno di solito 4 o più geni SMN2. La correlazione però tra il numero di geni SMN2 e la gravità clinica non è assoluta ed è quindi probabile che altri fattori intervengano a modificare l’espressione clinica.

La diagnosi di SMA.
La diagnosi è soprattutto clinica e deve essere confermata dall’indagine genetica.
L’esame elettromiografico, una volta il test di laboratorio più importante, non riveste specificità diagnostica e può essere evitato. La determinazione della velocità di conduzione nervosa è ben tollerata dai bambini anche piccoli; risulta normale nella SMA e alterata in altre malattie neurogene. La biopsia muscolare, una volta il test diagnostico più importante per confermare la diagnosi di SMA, è oggi largamente soppiantata dall’indagine genetica. Nella biopsia della SMA si osserva una caratteristica atrofia detta “a campi”che interessa interi gruppi di fibre muscolari di entrambi i tipi associata a gruppi di fibre ipertrofiche del tipo 1.

Analisi dei portatori.


I genitori di pazienti SMA sono quasi sempre portatori sani, ed in quanto tali, il loro rischio di avere altri figli affetti è del 25 per cento ad ogni nuova gravidanza. Le “nuove” mutazioni del gene SMN1 sono rare (meno del 2 per cento); è per questo motivo che i genitori degli affetti sono quasi sempre entrambi portatori del gene alterato. Invece, i fratelli di pazienti SMA hanno la probabilità del 50 per cento di essere portatori sani. E’ divenuto recentemente possibile l’analisi dei portatori della SMA. Il test è quantitativo e mette in evidenza il numero di geni SMN1. Tale test non evidenzia anomalie nei portatori con più di un gene SMN1 su uno stesso cromosoma e mancanza del gene SMN1 sull’altro. Pertanto l’affidabilità del test non è assoluta ma pari al 95 per cento circa.
La diagnosi prenatale. Nei casi in cui l'analisi genetica ha confermato la diagnosi clinica di SMA, è possibile il monitoraggio delle successive gravidanze della coppia, mediante analisi dei villi coriali. Il prelievo di villi viene effettuato in un'epoca precoce della gravidanza (undicesima settimana di gestazione) e su di esso si può effettuare una diagnosi, ricercando la delezione di SMN1 nel DNA estratto dal villo. L'affidabilità di questo tipo di analisi è superiore al 99 per cento.

Modelli animali della SMA.
Sono stati sviluppati vari modelli animali. In due di questi, sviluppati indipendentemente da un gruppo di Taiwan e un gruppo americano, i geni Smn del topo sono stati sostituiti con uno o più geni SMN2 umani. Un gruppo tedesco ha generato dei topi eterozigoti che hanno perso uno solo dei due geni Smn murini e sviluppano una forma di malattia meno grave, mentre nel modello sviluppato da un gruppo francese, l’esone 7 del gene Smn murino è deleto specificamente nei motoneuroni. Questi modelli saranno preziosi per studi terapeutici e in particolare per valutare l’effetto di eventuali farmaci.
L'Atrofia Muscolare Spinale (SMA) è una malattia ereditaria dei motoneuroni dovuta a delezioni/mutazioni nel gene di sopravvivenza del motoneurone 1 (SMN1). Il gene SMN1 è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 5, nella regione 5q13. In questa regione ci sono 2 copie quasi identiche del gene, SMN1 e SMN2, che differiscono tra loro solo per 5 paia di basi nucleotidiche. Solo la contemporanea presenza sui due cromosomi di delezioni/mutazioni di SMN1, ma non di SMN2, è causa di SMA.
Normalmente un gene contiene esoni (la parte importante del gene che codifica per la proteina) ed introni (la parte non significativa del gene che viene tagliata via o spliced). Il DNA viene trascritto in mRNA attraverso il taglio degli introni e l’accostamento l’un l’altro degli esoni. L’mRNA passa nel citoplasma dove forma la proteina.
Il gene SMN contiene 9 esoni (1, 2°, 2b, 3, 4, 5, 6, 7, 8). Mentre il l’RNA messaggero di SMN1 contiene tutti e 9 gli esoni, SMN2 da luogo ad un mRNA che manca dell’esone 7 (SMN7) per cui la proteina SMN2 è più corta o troncata. Ma l’esone 7 codifica per una parte essenziale della proteina che è quella che dà a SMN la proprietà di oligomerizzare (legare) con se stessa. Per funzionare correttamente infatti, il monomero (la singola copia della proteina) SMN deve legarsi con altre copie di SMN per formare oligomeri (multiple copie della proteina).
Qual è la ragione per la quale si ha un diverso splicing tra SMN1 e SMN2?
Normalmente un complesso meccanismo di taglio (splicing) riconosce i confini tra esoni ed introni, che sono rappresentati da sequenze ben conservate di nucleotidi: gli esoni vengono esattamente delimitati e gli introni vengono tagliati via. Il confine tra introne 6 ed esone 7 del gene SMN è scarsamente conservato per cui è necessaria la presenza di un altro elemento che è presente entro l’esone 7, il cosiddetto evidenziatore dello splicing esonico. Questo dice al meccanismo di taglio dove esattamente intervenire. In SMN1 tale evidenziatore è intatto e aiuta il meccanismo di taglio a riconoscere esattamente l’esone 7. In SMN2 il singolo cambiamento di una base, la transizione da C a T nella posizione +6 nell’esone 7 modifica l’evidenziatore cosicché il meccanismo di taglio non riconosce il più delle volte l’esone 7 (circa il 70 per cento delle volte). Per cui solo il 30 per cento delle volte SMN2 è capace di produrre un trascritto di lunghezza completa.
In questo 30 per cento dei casi il risultato sarà una proteina identica al 100 per cento a SMN1.
I pazienti con SMA hanno una completa assenza di SMN1 ma hanno SMN2. Ciò significa che nei pazienti SMA la produzione di proteina SMN di lunghezza completa è molto inferiore a quella che si ha nel normale, ma non completamente assente. Ciò permette un funzionamento corretto della maggior parte delle cellule dell’organismo ma non dei motoneuroni del midollo spinale che degenerano con conseguente atrofie e debolezza dei muscoli. C’è anche una chiara relazione tra il numero di copie SMN2 che un individuo possiede e la gravità della SMA. Più SMN2 copie ha un paziente con SMA, più lieve è la sua malattia.



GUIDA alle ESENZIONI per le MALATTIE RARE (2019)

Malattie rare, GUIDA alle esenzioni

Con l'entrata in vigore dei nuovi LEA (15 settembre 2017) è stato aggiornato l’elenco delle malattie rare esenti.

OMaR (Osservatorio Malattie Rare), in collaborazione con Orphanet-Italia, ha realizzato una vera e propria Guida alle nuove esenzioni, ora aggiornata al 2019, con l'elenco ragionato dei nuovi codici, la lista completa di tutte le patologie esenti, le indicazioni su come ottenere l’esenzione e molto altro.

Clicca QUI per scaricare gratuitamente la Guida (aggiornata ad aprile 2019).

 


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