Lo studio di revisione condotto dai ricercatori dell’Ospedale Bambino Gesù di Roma in collaborazione con il Policlinico Gemelli,  l’Università di Potenza e con l’Università di Bari

La sindrome nota come “delle tre H” dall’inglese Hyperornithinemia–Hyperammonemia-Homocitrullinuria Syndrome è una rara malattia metabolica, a trasmissione autosomica recessiva, a carico del ciclo dell’urea. Questa sindrome mostra grande prevalenza in Canada, in Giappone e persino nel nostro Paese.
Un gruppo di ricercatori italiani ha deciso di realizzare uno studio di revisione delle pubblicazioni presenti in letteratura fino ad oggi, per comprendere a fondo i profili clinici, metabolici e genetici di tutti i pazienti affetti dalla Sindrome Iperornitinemia-Iperammoniemia-Omocitrullinuria. I risultati dello studio sono stati pubblicati su Orphanet Journal of Rare Diseases.

La Sindrome

La sindrome HHH è caratterizzata da un alterato trasporto dell’ornitina (amminoacido) attraverso la membrana mitocondriale interna, a causa di mutazioni presenti nel gene SLC25A15 o ORNT1 che codifica per il carrier mitocondriale ornitina ORC1. Tra la sintomatologia acuta associata alla sindrome troviamo: episodi intermittenti di vomito, confusione e coma. In alternativa, i pazienti presentano un decorso cronico che si caratterizza per l’insorgenza di un'avversione ne confronti di alimenti ricchi in proteine, ritardo dello sviluppo, disabilità intellettiva, crisi miocloniche, atassia e disfunzione piramidale. Dallo studio è emerso che letargia e coma sono frequenti sin dall’esordio della malattia, mentre la disfunzione piramidale e le anormalità cognitive/comportamentali rappresentano le caratteristiche cliniche più comuni nei casi ad esordio tardivo o durante il corso della malattia.
La diagnosi si basa sul riconoscimento di segni clinici e sulla peculiare triade metabolica di iperammoniemia (eccesso di ammoniaca nel sangue), iperornitinemia (eccesso di ornitina nel sangue) ed  escrezione urinaria di omocitrullina.
Due mutazioni comuni, F188del e R179, sono state riscontrate rispettivamente in circa il 30% e il 15% dei pazienti con sindrome HHH.  È interessante notare che la maggior parte delle mutazioni si trovano in residui che possiedono catene laterali sporgenti nel poro interno di ORC1, suggerendo la possibile interferenza con la  traslocazione del substrato.
La gestione della sindrome in fase acuta richiede un trattamento di emergenza mentre il trattamento a lungo termine consiste nel controllo della iperammonemia attraverso l'adozione di una dieta ristretta nell’apporto proteico, integrata con citrullina/arginina e molecole “spazzine” di ammoniaca.
La prognosi della sindrome HHH è variabile, da un decorso con gravi manifestazioni invalidanti alle varianti più miti compatibili con una vita quasi normale. Non ci sono, comunque, prove di una correlazione diretta tra l'età di esordio e la gravità della malattia.

Lo studio

I ricercatori dell’Ospedale Bambino Gesù di Roma in collaborazione con il Policlinico Gemelli,  l’Università di Potenza e con l’Università di Bari, hanno valutato retrospettivamente il profilo clinico, biochimico e genetico di 111 pazienti con sindrome HHH, 109 segnalati in 61 articoli pubblicati e due casi inediti.

Il team ha condotto una ricerca per parole-chiave quali: "sindrome HHH; Iperornitinemia; Iperammoniemia; Omocitrullinuria; carrier ornitina; ORC1; ORNT1; disturbi del ciclo dell'urea; SLC25A15 " sulla banca dati PubMed. I termini sono stati variamente combinati con altri quali: "esordio precoce; esordio nell'infanzia; insorgenza in età adulta; ad esordio tardivo; revisione; caso; serie di casi ".
Inoltre i ricercatori hanno incluso i dati provenienti da due pazienti non precedentemente noti bensì recentemente diagnosticati.

“In questo lavoro- spiegano i ricercatori- ci proponiamo di fornire una rassegna completa degli aspetti genetici e molecolari della sindrome HHH, un quadro descrittivo di caratteristiche cliniche e strategie terapeutiche insieme con una discussione sulle questioni ancora irrisolte relative ai meccanismi patogenetici della malattia”.

RISULTATI

Distribuzione etnica della Sindrome HHH

Anche se la malattia ha una distribuzione panetnica, è stata maggiormente riscontrata in tre Paesi: Canada, Italia e Giappone. Nello specifico, 25 pazienti (23%) erano canadesi, 18 pazienti (17%) erano italiani e 14 pazienti (13%) erano giapponesi.
Pertanto, in questi tre Paesi sono risultati presenti più del 50% dei casi affetti dalla Sindrome.

Età di esordio e  diagnosi

L’età di esordio, il tipo e la gravità dei sintomi della  Sindrome HHH sono molto variabili. I sintomi clinici di solito si manifestano sin dalla prima infanzia, compreso il periodo neonatale, nell’infanzia e, più raramente, in età adulta.
La revisione retrospettiva della letteratura ha fornito informazioni sulla età di esordio in 54 pazienti con sindrome HHH e sull’età della diagnosi in 105 soggetti, informazioni che i ricercatori hanno arbitrariamente suddiviso in quattro categorie: neonatale (nascita - 1 mese), infantile ( > 1 mese - 1 anno), infanzia (> 1 anno - 12 anni), e adolescenza / età adulta (> 12 anni).
In 14 pazienti è avvenuta una diagnosi di prospettiva, a causa della presenza di un fratello affetto o di casi precedenti in famiglia; solo un paziente è stato identificato grazie allo screening neonatale.
Il 22% dei pazienti ha avuto una presentazione della sindrome nel periodo neonatale, il 24% in quello infantile, il 44% ha manifestato la malattia durante l'infanzia e il 9% nell’adolescenza / età adulta.
Anche se i sintomi hanno cominciato a manifestarsi più frequentemente nell’età neonatale e nell’infanzia (46% dei pazienti), la diagnosi è stata spesso ritardata in almeno un quarto dei casi, identificati successivamente (in età adulta). Confrontando l'età di esordio dei sintomi clinici con l'età della diagnosi per i casi in cui erano disponibili entrambi i dati, si è stimato un ritardo diagnostico medio di 6,3 ± 10,1 anni.

Presentazione in fase acuta

Nella fase acuta della sindrome HHH l’iperammoniemia si presenta in combinazione con tachipnea (sensibile aumento della frequenza respiratoria rispetto alla norma), alcalosi respiratoria,  problemi gastrointestinali, atassia, letargia, confusione e coma. Circa 1/3 dei pazienti manifesta un episodio palese di coma e molti altri ricorrenti episodi di letargia. Il coma e la letargia sono abbastanza comuni nel gruppo ad insorgenza precoce (circa il 70%), diventando sempre meno frequenti nei pazienti con esordio più tardivo della sindrome. I sintomi neurologici caratterizzanti la fase acuta sono variabili e comprendono convulsioni, disfasia, movimento e disturbi dell'andatura, cambiamenti comportamentali.
La sindrome HHH può essere correlata ad insufficienza epatica fulminante, gravi anomalie della coagulazione (ad es ematoma subdurale, sanguinamento gengivale, melena) e/o attacchi simili all’epatite.

Presentazione in fase cronica

La sindrome HHH può anche presentare un decorso cronico e lentamente progressivo. Questo è caratterizzato da una certa avversione per i cibi ricchi di proteine, encefalopatia progressiva con  regressione mentale e segni di disfunzione motoria. I pazienti compresi nella categoria ad insorgenza tardiva arrivano alle cure mediche principalmente a causa della valutazione di una disabilità intellettiva (ID), vomito ricorrente o problemi neurologici, come atassia e convulsioni.

Complicanze neurologiche

La caratteristica peculiare della sindrome HHH è una disfunzione neurologica progressiva caratterizzata da segni piramidali con andatura spastica, associata a sintomi cerebellari e crisi miocloniche. Indipendentemente dell'età e del tipo di insorgenza, la disfunzione piramidale è stata riportata in circa 2/3 dei pazienti. Questa compromissione può variare da una condizione di bassa iperreflessia all'arto con segno positivo di Babinski (indica la presenza di una lesione a carico del tratto corticospinale), con o senza anomalie dell'andatura, ad un quadro chiaro di paraparesi spastica. Segni cerebellari sono atassia, povera coordinazione motoria fine, disartria, nistagmo e tremore intenzionale. Altri segni neurologici comprendono debolezza muscolare, movimenti involontari della mano, disprassia bucco-faccia-linguale e disturbi psichiatrici. Convulsioni, soprattutto miocloniche, sono presenti nel 35% dei pazienti e sembrano essere più frequenti nei pazienti con un esordio più precoce della malattia.
Il deficit cognitivo è spesso rilevato in questo disturbo. Indipendentemente dalla età di insorgenza, una percentuale maggiore di pazienti (74%) ha presentato un difetto cognitivo,  lieve / moderato nel 36% e grave nel 38% dei pazienti. Un normale sviluppo intellettuale è stato registrato in 29 su 86 pazienti (34%). Tuttavia, in alcuni pazienti con sviluppo cognitivo normale sono stati visualizzati problemi comportamentali. Ulteriori caratteristiche cliniche più raramente riscontrate in  pazienti con sindrome HHH  comprendono dismorfismi, displasia cerebrale e microcefalia.

Diagnosi

La triade metabolica di iperammoniemia, iperornitinemia, e l'escrezione urinaria di omocitrullina stabilisce la diagnosi di sindrome di HHH. Tuttavia, alcuni pazienti possono presentare un fenotipo biochimico incompleto. La concentrazione plasmatica di ornitina può variare da 216 a 1915 micromoli / L (i valori normali sono: 30-110 micromoli / L). Nonostante la dieta di proteine-ristretta, in combinazione con il trattamento farmacologico, la concentrazione di ornitina nel plasma rimane elevata con solo pochissimi pazienti riportati a livelli normali dopo un  lungo periododi follow-up.
L'omocitrullinuria è un segno distintivo della malattia, ma alcuni pazienti possono mostrare escrezione assente o solo un minimo di questo amminoacido nelle urine.
Analogamente ad altri disordini del ciclo dell'urea, le concentrazioni plasmatiche di glutammina e acido orotico urinario possono essere elevate.
La diagnosi di sindrome HHH può essere confermata anche grazie all'uso di una coltura cellulare di fibroblasti cutanei, utilizzata per testare la modalità di trasporto dell'rnitina (marcata radioattivamente) all'interno del mitocondrio.  
E' possibile compiere altre indagini (come la tomografia computerizzata e la risonanza magnetica) per individuare eventuali disordini a livello nervoso e disturbi della coagulazione.
E' importante eseguire una diagnosi differenziale per individuare eventuali condizioni di Iperornitinemia-Iperammoniemia-Omocitrullinuria.
Infine possono essere eseguiti test genetici.

Lo screening neonatale

In alcuni paesi, come Stati Uniti e Canada, la sindrome HHH è inclusa nel pannello delle malattie per cui è previsto uno screening neonatale. Tuttavia può accadere che nel momento in cui venga eseguito lo screening alcuni neonati interessati dalla sindrome non manifestino, essendo nei primi giorni di vita, livelli di ornitina plasmatici tanto elevati da poter essere rilevati mediante spettroscopia di massa tandem. Gli autori suggeriscono, infatti, che il tipico aumento dei livelli plasmatici di ornitina nel sangue si verifica dopo i primi giorni di vita.

Nonostante i numerosi e importanti risultati ottenuti dai ricercatori, molti aspetti della patogenesi della Sindrome HHH restano ancora da chiarire, come ad esempio il meccanismo alla base della disfunzione piramidale.
Nel complesso, la patogenesi della sindrome HHH è complessa e non ancora completamente compresa. E' probabile che diversi meccanismi giochino un ruolo nel determinare la presentazione clinica eterogenea associata alla carenza di ORC1.
Inoltre gli studi molecolari non sono ancora riusciti a rivelare diversi aspetti, come ad esempio la correlazione tra il tipo di mutazioni, la  capacità di trasporto dell'ornitina e la gravità della malattia.
Sono quindi necessari ulteriori studi per chiarire questi ed altri punti.

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