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Ricercatori cinesi hanno individuato anomalie genetiche non conosciute associate alla sindrome di Cornelia de Lange e alla sindrome di Rubinstein-Taybi

La sindrome di Cornelia de Lange e la sindrome di Rubinstein-Taybi sono entrambe malattie malformative rare, congenite, causate da mutazioni in geni che hanno un ruolo nell'attività di trascrizione, cioè quel processo biologico che porta alla formazione di una molecola di RNA a partire da uno specifico tratto di DNA. La sindrome di Cornelia de Lange (CdLS) è una malattia multisistemica caratterizzata da malformazioni multiple, ritardo mentale e della crescita e difetti che possono coinvolgere vari organi; la sindrome di Rubinstein-Taybi (RSTS), invece, è contraddistinta da anomalie congenite, disabilità cognitiva e disturbi comportamentali.

Per quanto riguarda la CdLS, sono 5 i geni identificati come collegati alla patologia: NIPBL, SMC1A, SMC3, RAD21 e HDAC8, tutti codificanti per i complessi proteici legati alla coesione dei cromosomi (complesso della coesina) o per i regolatori associati a essi. Il 60% dei pazienti presenta mutazioni nel gene NIPBL. Nella RSTS, le mutazioni patologiche coinvolgono due geni codificanti per le proteine CREBBP e EP300, che sono co-attivatori globali della trascrizione. Le anomalie nel gene CREBBP sono rilevate in più della metà dei pazienti, mentre solo il 3-8% ha difetti in EP300.

Le tecniche di sequenziamento massivo parallelo, o Next Generation Sequencing (NGS), hanno oggi permesso di identificare tre mutazioni mai registrate in precedenza in tre bambini cinesi, due con diagnosi di CdLS e uno con RSTS. Nello studio sono state descritte due mutazioni nel gene NIPBL e una mutazione de novo in CREBBP, individuate attraverso una procedura di sequenziamento dell’esoma (cioè l’insieme delle parti del genoma, circa l’1% del totale, che codificano per le proteine) eseguita sul DNA estratto dai linfociti prelevati dal sangue dei piccoli pazienti.

Il paziente 1 era una bimba affetta da CdLS, con malformazioni multiple, facies caratteristica e un serio ritardo nella crescita. Purtroppo, a causa di complicanze legate alla malattia, la piccola è deceduta all'età di 2 anni. La mutazione c.4321-1G > A nel gene NIPBL è stata rilevata in 14 delle 48 analisi di sequenziamento dell’esoma eseguite: i risultati negativi sono probabilmente dovuti alla presenza di un fenomeno di mosaicismo genetico (linee genetiche differenti che si ritrovano nello stesso organismo). La nuova mutazione, in confronto a quelle precedentemente note, sembra essere associata ad una forma di malattia più grave.

Una mutazione nonsenso (termine che indica un difetto genetico grave che porta alla formazione di una proteina tronca), denominata c.218C>A, sempre sul gene NIPBL, è stata osservata nel paziente 2 ed è stata associata a una forma più lieve di CdLS. Il paziente era un bimbo di due anni di età al momento delle analisi genetiche, con ritardo nella crescita e difetti fisici meno gravi rispetto al paziente 1. È innegabile che occorrano analisi in più pazienti per confermare la correlazione tra queste mutazioni e le forme in cui si manifesta la sindrome.

Il paziente 3 era una bimba di 9 anni al momento delle analisi genetiche, con diagnosi primaria di RSTS. La piccola manifestava alcuni sintomi simili a quelli della CdLS, suggerendo che alla base delle due patologie vi siano meccanismi in comune. Nella paziente è stata trovata una mutazione frameshift (in cui si verifica l'inserimento o l'eliminazione di alcuni nucleotidi, i singoli mattoncini del DNA, con conseguente scorrimento della cornice di lettura delle informazioni genetiche) nel gene CREBBP, il quale codifica per una proteina che ha una funzione importante nel processo di trascrizione.

Con questo studio, i ricercatori del Center for Medical Genetics in Cina hanno dimostrato la complessità clinica e le somiglianze tra CdLS e RSTS, e hanno confermato i risultati degli studi precedenti che affermano che mutazioni in geni coinvolti negli stessi processi cellulari potrebbero portare a malformazioni cliniche simili.

Studiare e comprendere la patogenesi di queste malattie malformative è fondamentale per lo sviluppo di future terapie, che diano nuova speranza ai pazienti. In questo specifico ambito, o per l'esecuzione di diagnosi accurate e tempestive, l’utilizzo di tecniche di NGS può rivelarsi molto utile. Il sequenziamento di nuova generazione è una tecnologia innovativa e versatile che permette di processare milioni di frammenti di DNA in parallelo, cioè analizzare più geni contemporaneamente, in tempi ridotti e con una resa maggiore rispetto alle tecniche di sequenziamento tradizionali. Questo permette di ottenere rapidamente un quadro delle anomalie genetiche e cromosomiche, anche nel caso di analisi preimpianto. Purtroppo, sebbene siano molto efficaci, le tecniche di NGS non sono ancora state tradotte nella pratica clinica di routine, soprattutto perché i costi di analisi dei dati ricavati sono ancora elevati.



GUIDA alle ESENZIONI per le MALATTIE RARE (2019)

Malattie rare, GUIDA alle esenzioni

Con l'entrata in vigore dei nuovi LEA (15 settembre 2017) è stato aggiornato l’elenco delle malattie rare esenti.

OMaR (Osservatorio Malattie Rare), in collaborazione con Orphanet-Italia, ha realizzato una vera e propria Guida alle nuove esenzioni, ora aggiornata al 2019, con l'elenco ragionato dei nuovi codici, la lista completa di tutte le patologie esenti, le indicazioni su come ottenere l’esenzione e molto altro.

Clicca QUI per scaricare gratuitamente la Guida (aggiornata ad aprile 2019).

 


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