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Dopo anni di ricerche, uno studio coordinato dall'Università di Pavia ha permesso di identificare l’anomalia cromosomica alla base della patologia della piccola

Succede spesso che per ricevere una diagnosi di malattia rara alcune persone devono attendere anni, ma ci sono anche dei casi in cui, purtroppo, la diagnosi arriva dopo la morte del paziente. Questo è ciò che è accaduto alla piccola Beatrice Naso, Bea, deceduta nel 2018, a soli 8 anni, a causa di una patologia mai identificata, almeno fino ad oggi: uno studio internazionale, guidato dall'Università di Pavia e pubblicato su Nature Communication, ha infatti permesso di individuare la causa della sua malattia.

La storia di Bea – soprannominata anche “la bambina di pietra” – comincia nel 2010 quando viene visitata presso l'Ambulatorio di Genetica Clinica pediatrica dell'Ospedale Infantile Regina Margherita della Città della Salute di Torino perché presenta delle tumefazioni alle articolazioni. Le radiografie e la TAC rilevano rapidamente una situazione molto particolare: una serie di "calcificazioni" che stanno progressivamente trasformando la cartilagine in osso. Bea è una bimba vivace, ma ben presto le sue articolazioni si bloccano rendendo impossibili i movimenti di braccia e gambe. Gli esami radiologici mostrano un quadro sempre più grave e sono sconcertanti anche per i medici più esperti: nessuno specialista ha mai visto un caso come quello di Bea in tutto il mondo. Per far conoscere la vicenda della bambina e la sua malattia, la famiglia crea un’associazione e la zia pubblica il libro “#Leggera come una piuma – Il Mondo di Bea” (Pathos edizioni). Grazie a ciò, i mezzi di comunicazione si interessano alla storia, che giunge così all’attenzione del grande pubblico.

Dopo 13 anni e centinaia di test, un gruppo internazionale di ricercatori, coordinati dalla dottoressa Elisa Giorgio, ricercatrice dell'Università di Pavia, è riuscito a identificare la causa della malattia di Bea in un’alterazione del DNA che, al momento, risulta essere unica. La ricerca è iniziata a partire dalla collaborazione tra i pediatri che hanno inizialmente approfondito il quadro clinico della bambina (il professor Giovanni Battista Ferrero e la professoressa Margherita Silengo, Università di Torino) e il laboratorio di Genetica Medica e Malattie Rare del professor Alfredo Brusco (Città della Salute di Torino; Dipartimento di Scienze Mediche dell’Università di Torino). Per capire il complesso meccanismo alla base della malattia è stato necessario un lavoro congiunto con diversi centri italiani (dottor Marco Tartaglia, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma; professor Massimo Delledonne, Università di Verona) ed esteri (professor Malte Spielmann, Università di Lubecca e Kiel, Germania).

Inizialmente sono state prese in considerazione le cause note di malattie genetiche associate a un processo di calcificazione ectopica, in cui si verifica la formazione di osso in tessuti come muscoli, tendini e legamenti. Questi disturbi, infatti, sono solitamente causati da una mutazione genetica, come nel caso della fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP), dovuta ad un’alterazione del gene ACVR1: quando questo gene è mutato, invia un segnale anomalo a vari tessuti che progressivamente calcificano e si trasformano in osso. La malattia di Bea aveva molte similitudini con la FOP, ma si era presentata nelle prime settimane di vita con un'evoluzione molto rapida e invalidante. Le analisi genetiche, infatti, hanno subito permesso di escludere definitivamente che la bambina fosse affetta da fibrodisplasia ossificante progressiva.

Nel frattempo, il gruppo di ricerca coordinato dall’Università di Pavia, con una serie di analisi approfondite, aveva identificato nella piccola Bea un'anomalia cromosomica unica, mai descritta in letteratura, caratterizzata dalla presenza di un segmento del cromosoma 2 in più, inserito a sua volta sul cromosoma X della bambina, un’alterazione che può portare a un'espressione genica alterata. Queste anomalie cromosomiche sono eventi rari, molto eterogenei tra loro, ed è assai complesso capirne le conseguenze biologiche. Solo negli ultimi anni la tecnologia ha messo a disposizione dei ricercatori degli approcci estremamente complessi per poterle studiare.

L'attività di ricerca ha permesso di capire che la parte di cromosoma 2 in più conteneva delle regioni in grado di attivare i geni presenti sul cromosoma X nei tessuti sbagliati. In particolare, si è dimostrato che il gene ARHGAP36 produceva una specifica proteina in quantità molto più elevate dell'atteso, ma soprattutto nel tessuto sbagliato, la cartilagine. Era proprio questo gene a indurre la formazione di tessuto osseo laddove non doveva essere presente.

“Questo studio è la dimostrazione di come la collaborazione tra gruppi di ricerca con competenze diverse sia la chiave per ottenere successi scientifici", spiega la dottoressa Giorgio. "La ricerca ha bisogno di tempo e si costruisce sulle conoscenze che a mano a mano gli scienziati accumulano. Nel 2010 non avevamo i mezzi tecnologici né le conoscenze di base per capire la malattia di Bea". Proprio la dottoressa Giorgio, nel 2015, aveva scoperto come alla base di una rara forma di malattia neurodegenerativa vi fosse un meccanismo (chiamato in gergo tecnico "adozione di un enhancer") simile a quello che ha causato la malattia di Bea.

La definizione del processo patologico alla base del quadro clinico della piccola Bea ha permesso di dare alla famiglia della bambina una risposta attesa da molti anni, una risposta che ha permesso di porre fine all'odissea diagnostica, complessa e dolorosa, che purtroppo accomuna gran parte delle malattie rare.

Inoltre, studiando patologie come quella di Bea, gli scienziati possono individuare meccanismi biologici che potrebbero essere coinvolti anche in malattie più comuni. Lo studio dell’Università di Pavia, infatti, ha permesso di dimostrare come il gene ARHGAP36 sia implicato nella formazione ossea, un'informazione del tutto sconosciuta fino ad ora. Studiando questo gene e la sua funzione sarà possibile approfondire la comprensione delle malattie ossee nella popolazione generale.