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L'unico studio su questa rarissima malattia è stato condotto da un gruppo di ricercatori cinesi, ma finora non è stato possibile mettersi in contatto con loro

Milano – La mamma di Viola vorrebbe solo sapere cosa riserva il futuro a sua figlia. In Italia ha scoperto la causa della malattia che ha colpito la bambina: una mutazione in un gene chiamato IL1RAPL2. Ma le informazioni più importanti, quelle che le permetterebbero di capire come evolverà la patologia, sono in mano a un gruppo di ricercatori cinesi, finora irreperibili.

Viola, alla nascita, era una bellissima bambina, apparentemente sana, anche se in realtà la mutazione genetica era già nel suo DNA. I primi sintomi si presentano a cinque mesi e mezzo: non ha il controllo della testa, non riesce a stare dritta con la schiena, ha difficoltà nell'afferrare i giochi. Il pediatra minimizza: d'altronde la bambina cresce normalmente, sorride, durante il test segue con lo sguardo il bastoncino. Forse è solo più lenta nello sviluppo: del resto, anche i genitori hanno iniziato tardi a parlare e a camminare. Ma loro non si sentono tranquilli e consultano un altro pediatra, che dà più importanza alle cose che Viola non riesce a fare: gattona? Si attacca con le mani alla sponda del letto? Fa i versi degli animali? Le risposte, purtroppo, sono tutte negative.

Iniziano, così, gli accertamenti: analisi degli enzimi muscolari, con l'ipotesi di una distrofia, e visita neuropsichiatrica, che rileva un ritardo neuropsicomotorio e del linguaggio. Poi il primo ricovero all'Ospedale Meyer di Firenze: secondo le valutazioni dei medici, lo sviluppo psicomotorio di Viola a 15 mesi di età è simile a quello di una bambina di 8 mesi; inoltre, è ipotonica e iperlassa. Si fanno tante ipotesi: sindrome di Prader-Willi? Sindrome di Marfan? Sindrome di Rett? Sindrome di Angelman? Sindrome dell'X fragile? Le indagini metaboliche, intanto, escludono una malattia da accumulo lisosomiale.

Poi la famiglia, dalla Toscana, si trasferisce a Milano, e gli esami proseguono al Besta, al Policlinico e all'Ospedale di Bergamo, dove viene eseguito il sequenziamento dell'intero esoma: sarà il prof. Vincenzo Nigro, coordinatore del programma di Telethon “Malattie senza diagnosi”, a individuare nei risultati del test una mutazione (mai descritta) del gene IL1RAPL2 e a identificarla come presunta causa della malattia. Una mutazione “de novo”, che quindi Viola non ha ereditato dai suoi genitori.

Sempre nell'ambito del programma di Telethon, il dr. Angelo Selicorni fa una ricerca in letteratura per trovare informazioni sul gene IL1RAPL2 e un articolo, in particolare, attira la sua attenzione: uno studio cinese pubblicato nel 2010. L'indagine era incentrata sulla popolazione della regione di Qinba, una zona montuosa e isolata nel nord-ovest della Cina, dove la prevalenza di ritardo mentale non specifico (3,19%) è molto più alta di quella nella maggior parte del Paese (1,07%). I medici hanno reclutato 118 persone con ritardo mentale, insieme a 116 soggetti borderline e 322 volontari sani, per valutare l'eventuale associazione tra le varianti del gene IL1RAPL2 e la patologia. La conclusione è stata chiara: esistono delle prove sostanziali che il gene abbia conferito una suscettibilità al ritardo mentale ai bambini di quella regione. La mamma di Viola e il dr. Selicorni hanno provato a contattare i ricercatori cinesi per avere notizie sull’evoluzione clinica dei bambini e per sapere se i casi fossero sovrapponibili a quello di Viola, ma finora non hanno ricevuto risposta.

All'età di 22 mesi Viola fa i primi passi, e i genitori sperano che questo sia un segnale che indichi una ripresa. Purtroppo non è stato così: oggi la bambina, a dieci anni, ha un grave ritardo neuro-cognitivo, non è autonoma e non parla. “Si fa capire a gesti. Cammina a modo suo, ma spesso barcolla e cade”, racconta la mamma. “Ha frequentato l'asilo con l'insegnante di sostegno e adesso è in terza elementare, ma usa ancora il pannolino. È una bambina molto buona, non è mai aggressiva e i suoi tratti somatici sono normali, però ha dei comportamenti di tipo autistico, delle stereotipie motorie. Altre sue particolarità sono che sente poco il dolore e non ha la percezione del pericolo”, prosegue la mamma.

“Già a 3 mesi e mezzo le sono cresciuti i primi denti da latte, che poi ha cambiato altrettanto precocemente, a 4 anni, ma due dei molari definitivi si sono cariati subito e li ha persi. Ora ha il vizio di mordersi sempre il labbro inferiore. Inoltre, si stanca facilmente: dopo un’ora di logopedia arriviamo a casa e ha bisogno di dormire. A volte basta anche un’emozione per stancarla e farle fare un riposino pomeridiano: è come se avesse i ritmi di una bambina piccola”.

I genitori di Viola sono molto attivi nell'ambito dell'associazionismo: da anni collaborano con la Onlus “L'abilità”, e si sono sempre assicurati che la loro figlia, sin da quando era poco più che una neonata, fosse seguita al meglio: fisioterapia, psicomotricità, logopedia, musicoterapia, ludoterapia, terapia comportamentale, nuoto. “Ha sempre fatto moltissime attività, perciò è davvero frustrante pensare che sia stato tutto inutile: Viola sembra bloccata. Noi genitori sappiamo che per lei non c’è una cura: l’unica cosa che vorremmo sapere è come sarà il suo futuro e se potrà sviluppare qualche altro sintomo”, conclude la mamma. “Vorremmo confrontarci con qualcuno: ora sappiamo che non è la sola al mondo ad avere questa variante genetica”.

Chiunque volesse fare una segnalazione riguardo alla mutazione del gene IL1RAPL2, oppure mettersi in contatto con i genitori di Viola, può inviare una e-mail al seguente indirizzo di posta elettronica: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

*** English version of the article ***

IL1RAPL2 gene mutation: the search of Viola's mother, from Italy to China

The only study on this very rare disease was conducted by a group of Chinese researchers, but so far it has not been possible to contact them

Milan – Viola's mother would just like to know what the future holds for her daughter. In Italy she discovered the cause of the disease that struck the little girl: a mutation in a gene called IL1RAPL2. But the most important information, the ones that would allow her to understand how the pathology will evolve, are in the hands of a group of Chinese researchers, so far untraceable.

Viola, at birth, was a beautiful, apparently healthy baby, even though in reality the genetic mutation was already in her DNA. Her first symptoms appear at five and a half months: she doesn't have head control, she can't stand her back straight, she has difficulty grasping toys. The pediatrician minimizes: on the other hand the little girl grows normally, smiles, during the test she follows the stick with her eyes. Maybe she's just slower: after all, even her parents started talking and walking late. But they don't feel calm and consult another pediatrician, who gives more importance to the things that Viola can't do: does she crawl? Does she stick her hands to the edge of the bed? Does she make animal noises? The answers, unfortunately, are all negative.

Thus, the investigations begin: analysis of muscle enzymes, with the hypothesis of a dystrophy, and a neuropsychiatric examination, which detects a neuropsychomotor and language delay. Then the first hospitalization at the Meyer hospital in Florence: according to the evaluations of the doctors, at 15 months of age her psychomotor development is similar to that of an 8-month-old girl; in addition, she is hypotonic and hyperlax. Many hypotheses are made: Prader-Willi syndrome? Marfan syndrome? Rett syndrome? Angelman syndrome? Fragile X syndrome? Metabolic investigations, meanwhile, exclude a lysosomal storage disease.

Then the family, from Tuscany, moved to Milan, and the exams continued at the Besta, at the Policlinico and at the Bergamo hospital, where whole exome sequencing is performed: it will be prof. Vincenzo Nigro, coordinator of the Telethon program “Diseases without diagnosis”, to detect a mutation (never described) of the IL1RAPL2 gene in the test results and to identify it as the presumed cause of the disease. A “de novo” mutation, which therefore was not inherited from her parents.

Still within the framework of the Telethon program, dr. Angelo Selicorni researches the literature and one article in particular attracts his attention: a Chinese study published in 2010. The survey focused on the population of the Qinba region, a mountainous and isolated area in northwest China, where the prevalence of nonspecific mental retardation (3.19%) is much higher than that in most of the country (1.07%). The doctors recruited 118 subjects with mental retardation, 116 borderline and 322 healthy volunteers, and studied the association between the genetic variants of the IL1RAPL2 gene and the characteristics of the condition. The conclusion was clear: there is substantial evidence that the gene conferred a mental retardation susceptibility to children of that region. Viola's mother and dr. Selicorni have tried to contact Chinese researchers to get information on the clinical evolution of the children and to find out if the cases were comparable to that of Viola, but so far they have not received a response.

At the age of 22 months Viola takes her first steps, and her parents hope that this is a sign that indicates a recovery. Unfortunately it won't be like this: today the girl is ten years old and has severe neurocognitive retardation, she is not independent and does not speak. “She makes herself understood by gestures. She walks in her own way, but often staggers and falls”, says the mother. “She attended kindergarten with the support teacher and is now in third grade, but she still uses diapers. She is a very good child, she is never aggressive and her somatic traits are normal, but she has autistic-type behaviors, motor stereotypes. Other peculiarities of her are that she feels little pain and has no perception of danger”, continues the mother.

“Already at 3 and a half months her first milk teeth grew, which she then changed just as early, at 4 years, but two of her definitive molars immediately decayed and she lost them. She now has the habit of always biting her lower lip. Also, she gets tired easily: after an hour of speech therapy we get home and she needs to sleep. Sometimes even an emotion is enough to tire her and make her take an afternoon nap: it is as if she had the rhythms of a little girl”.

Viola's parents are very active in the field of associations: for years they have been collaborating with the non-profit organization “L'abilità”, and have always made sure that their daughter, ever since she was little more than a newborn, was followed in the best possible way: physiotherapy, psychomotricity, speech therapy, music therapy, play therapy, behavioral therapy, swimming. “She has always done a lot of activities, so it's really frustrating to think that it was all for nothing: Viola seems stuck. We parents know that there is no cure for her: the only thing we would like to know is what her future will be like and if she can develop any other symptoms”, concludes the mother. “We would like to confront someone: now we know that she is not the only one in the world to have this genetic variant”.

Anyone wishing to make a report regarding the IL1RAPL2 gene mutation, or get in touch with Viola's parents, can send an e-mail to the following address: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.