alcaptonuria, Nicolas SireauDalla scoperta di una rara malattia genetica alla nascita di un'associazione, fino all'avvio di una grande sperimentazione clinica su un farmaco originariamente sviluppato come diserbante: il coraggio di un padre potrebbe aiutare migliaia di persone.
La vicenda di Nicolas Sireau è stata recentemente raccontata su Nature dal giornalista David Adam: OMaR ripropone di seguito la traduzione integrale dell'articolo

Cavolo rosso? Nick Sireau non riusciva a capire perché il dottore gli stesse chiedendo del cavolo rosso. Era una sera tardi, nell'ottobre 2000, e Nick e sua moglie Sonya avevano appena fatto una scoperta allarmante. L'urina del loro bambino di due settimane, Julien, era improvvisamente diventata color rosso scuro, quasi nera. Il medico che arrivò nel loro piccolo appartamento di Londra assicurò loro che non era sangue. Suggerì che forse il pigmento di un cavolo rosso che Sonya aveva mangiato a pranzo fosse arrivato al latte materno e avesse colorato l'urina del figlio. Disse loro che comunque non c'era nulla di cui preoccuparsi.

Nick non aveva studiato biologia dai tempi della scuola, ma qualcosa della spiegazione del medico non gli tornava. Così lui e sua moglie cercarono una seconda opinione e furono indirizzati a uno specialista in un ospedale di Londra. Il colore non proveniva dal cavolo: i test rivelarono che Julien aveva una rara malattia genetica chiamata alcaptonuria (AKU). La colorazione proveniva da un metabolita chimico, un sottoprodotto che si crea quando l'organismo non è in grado di elaborare completamente determinate proteine; il corpo del bambino stava riversando enormi quantità di questa sostanza nelle sue urine, che diventavano rosse quando esposte all'aria.

Peggio ancora, la sostanza circolava nel suo sangue e si accumulava nelle articolazioni e nei tessuti molli: negli occhi, nei tendini e perfino nel cuore. Secondo gli specialisti, in età adulta, il corpo di Julien avrebbe mostrato l'usura di quello di una persona molto più anziana. L'alcaptonuria di solito non è fatale, ma le persone che ne sono affette devono spesso affrontare interventi di sostituzione di gomiti, anche e ginocchia a partire dai 40 anni. Nick e Sonya avrebbero potuto limitare la quantità di proteine nella dieta di Julien per rallentare questi effetti, ma a parte questo non c'era niente da fare: nessun trattamento era disponibile.

“È stato un vero shock”, ricorda Nick. “Non ne avevamo mai sentito parlare e non avevamo idea di cosa fare. I medici ci dissero di non fare ricerche su internet, ma ovviamente è la prima cosa che abbiamo fatto, ed è stato orribile”. Nick si immerse nel tentativo di trovare un qualche sollievo per suo figlio. Come scoprì, i ricercatori avevano identificato un possibile trattamento, ma il farmaco veniva somministrato per aiutare i bambini a sopravvivere a una malattia diversa, e non era approvato per l'AKU. Il percorso verso l'approvazione era bloccato da un ostacolo notevole: la necessità di una sperimentazione clinica randomizzata su vasta scala. Un iter costoso e abbastanza difficile per i farmaci usati per il trattamento di malattie comuni; molto più complicato per una condizione quasi sconosciuta.

Ora, in gran parte grazie agli sforzi di Nick, questo trattamento potrebbe essere ampiamente disponibile entro pochi anni per le persone con AKU in Europa. Sarebbe il primo modo efficace per fermare la malattia, identificata dai ricercatori più di un secolo fa. Ma la rete di sfide affrontate da Nick serve da ammonimento per i pazienti e i ricercatori che combattono altre malattie rare. Il numero di queste condizioni aumenterà senza dubbio, perché i progressi della genetica stanno identificando la necessità di trattamenti mirati a popolazioni sempre più ridotte. “Abbiamo bisogno di processi scientifici solidi e rigorosi”, ha affermato Alastair Kent, ex direttore di Genetic Alliance UK, un organismo che riunisce più di 200 gruppi di pazienti affetti da malattie rare. “Ma abbiamo anche bisogno di nuovi modi per dimostrare la qualità, la sicurezza e l'efficacia dei farmaci sperimentali”. Nick sta cercando di garantire che per gli altri il viaggio diventi più agevole di quanto non lo sia stato per lui e la sua famiglia.

UN NEMICO STORICO

Archibald Garrod descrisse per primo l'AKU nel 1902, attratto dal cambiamento di colore dall'urina, causato dall'accumulo di acido omogentisico. Notò che la patologia seguiva i modelli di ereditarietà mendeliana, facendola diventare la prima malattia attribuita a una causa ereditaria; tuttavia, la parte del genoma responsabile sarebbe stata scoperta solo dopo altri 90 anni. Si verifica quando una persona ha mutazioni in entrambe le copie del gene che codifica per un enzima noto come HGD. L'enzima si trova nel fegato e nei reni e aiuta le cellule a degradare l'aminoacido tirosina. L'AKU divenne un caposaldo nei libri di testo di genetica, ma la prima descrizione della malattia da parte di Garrod fu percepita come un'innocua stranezza, che purtroppo lì si fermò.

Come molte altre malattie rare, l'AKU non è stata vista come abbastanza diffusa o redditizia da meritare attenzione da parte delle aziende farmaceutiche. I medici non la vedevano come grave, e le persone con la malattia erano troppo poche e sparpagliate per fare pressioni verso un cambiamento. Così, quando Nick iniziò a cercare aiuto in Internet per la condizione appena diagnosticata a suo figlio, trovò ben poco: solo alcune informazioni pubblicate da un paziente di Liverpool. Nick prese un treno verso nord per fargli visita.

Bob Gregory era un ex funzionario sindacale e del consiglio comunale che aveva ricevuto una diagnosi di AKU. Come a Nick e Sonya, gli era stato detto che non c'era alcun trattamento. Ma Gregory disse a Nick che stava cercando di cambiare le cose: si era incontrato con un consulente all'ospedale universitario di Liverpool e aveva scatenato la sua frustrazione. Perché la medicina aveva abbandonato le persone con questa condizione? La malattia aveva solidificato le sue articolazioni – disse – e lo faceva sentire come se vivesse la sua vita indossando un abito di cotta di maglia. Perché gli scienziati non stavano cercando di trovare una cura?

Il medico – Lakshminarayan Ranganath, noto come Ranga – disse che avrebbe fatto tutto il possibile per aiutarlo. O almeno, così Gregory si ricordava, e prontamente registrò Ranga (inizialmente senza dirglielo) come direttore medico di un'organizzazione benefica che aveva intenzione di creare: la AKU Society. Anche Nick salì a bordo, e promise di raccogliere fondi per sostenere la ricerca di Ranga.

Ranga accettò di partecipare, ma in realtà non aveva intenzione di fare molte ricerche. Era impegnato con il suo lavoro sul diabete e l'obesità, e sapeva che i medici statunitensi stavano pianificando una sperimentazione clinica per un farmaco promettente. “Pensavo davvero che avrebbe occupato molto poco del mio tempo”, ha raccontato Ranga. “Credevo che la sfida principale consistesse nel rendere disponibile il farmaco una volta terminato il trial”.

Quella sperimentazione veniva condotta su un farmaco chiamato nitisinone, che era stato originariamente sviluppato negli anni '80 come diserbante, ma dimostrò di avere effetti tossici sui pesci e sui topi. Il suo sviluppo come diserbante fu interrotto, ma la società che lo possedeva, la Zeneca Agrochemicals, chiese ad alcuni specialisti nel Regno Unito di indagare sul suo funzionamento. I ricercatori scoprirono che uccideva le piante in un modo inaspettato: soffocava la loro fornitura di clorofilla disabilitando un enzima chiamato HPPD. Secondo la letteratura scientifica, il principale esperto mondiale di HPPD era Sven Lindstedt, un clinico dell'ospedale di Göteborg, in Svezia. Quindi, nel 1991, i ricercatori lo chiamarono, e la sua risposta li sbalordì: voleva dare il nitisinone ai bambini.

Lindstedt stava cercando un modo per inibire l'enzima per salvare la vita di neonati e bambini con una condizione chiamata tirosinemia ereditaria di tipo 1 (HT1), causata da un'interruzione della stessa via metabolica coinvolta nella AKU. Anche se l'erbicida era tossico, gli effetti dell'HT1 erano talmente devastanti e mortali che valeva la pena tentare. Lindstedt descrisse i risultati in un articolo del 1992 su The Lancet: il trattamento funzionò meglio di quanto chiunque avesse sperato. Secondo le leggi promulgate in tutto il mondo negli anni '80, le aziende potevano ottenere incentivi finanziari – come la protezione estesa dei brevetti – per commercializzare trattamenti per malattie rare come la HT1. Questi “farmaci orfani” potevano avere un prezzo cospicuo. Così, l'azienda di Stoccolma Swedish Orphan Biovitrum (Sobi) acquisì il brevetto per il nitisinone e lo commercializzò come Orfadin.

Un composto così economico che era destinato ad essere gettato per terra sta ora generando milioni di dollari di vendite: 96 milioni nel 2017. E tutto senza uno studio controllato randomizzato. La HT1 è stata considerata così grave che il farmaco è stato somministrato dapprima per uso compassionevole, e in seguito con un accordo secondo il quale l'azienda avrebbe raccolto i dati necessari sulla sicurezza e l'efficacia in seguito.

ENDPOINT INFLESSIBILI

I medici si resero conto che ciò che aveva funzionato nell'HT1 avrebbe dovuto, in teoria, funzionare anche nell'AKU. La disattivazione di HPPD blocca la degradazione dell'aminoacido tirosina. Rallentare il metabolismo della tirosina nelle persone con AKU dovrebbe anche impedire loro di produrre così tanto HGA. Anche i pazienti lo sapevano e molti cercavano disperatamente di mettere le mani sul farmaco. Alcuni ci riuscirono e riportarono miglioramenti, ma la maggior parte dei tentativi da parte dei clinici di prescrivere il farmaco “off-label” furono respinti dalle assicurazioni mediche e da altri enti di controllo, perché era troppo costoso. “Non ho potuto ottenere il nitisinone per Bob. Costava 4.000 sterline all'anno”, dice Ranga. Negli Stati Uniti, il prezzo era vicino ai 30.000 dollari. Per ottenerlo rimborsato era necessaria l'approvazione, e questo significava un trial.

Il governo degli Stati Uniti intervenne: dal 2005 al 2008, i ricercatori dei National Institutes of Health (NIH) testarono il nitisinone sulle persone con AKU. Questo era il trial che Ranga sperava avrebbe riportato risultati positivi. Con il senno di poi, tuttavia, lo studio era condannato sin dall'inizio: erano stati reclutati solo 40 pazienti, metà dei quali non ricevettero il farmaco. E il successo del trattamento – l'endpoint clinico – era stato definito in un modo molto restrittivo. I medici misurarono la flessibilità delle anche nei partecipanti: quando il gruppo di trattamento non mostrò una differenza significativa rispetto al gruppo di controllo in questa misurazione, lo studio fu considerato un fallimento.

“Fu una notizia molto deludente”, afferma Wendy Introne, la scienziata dei NIH che condusse lo studio. “Sapevo che la comunità scientifica era in attesa, e tutti ci aspettavamo che venissero fuori buoni risultati clinici”. Parte del problema era che il movimento dell'anca nel gruppo di controllo non si era deteriorato quanto previsto. Introne ipotizza che ciò fosse dovuto al fatto che tutti i partecipanti alla sperimentazione avevano ricevuto una fisioterapia regolare come parte dello studio. Il fallimento del trial è stato particolarmente frustrante – dice – perché il nitisinone aveva funzionato esattamente come previsto da una prospettiva biochimica: i livelli di HGA erano crollati nei partecipanti sottoposti al trattamento.

Tuttavia, senza aver raggiunto gli endpoint, il nitisinone non avrebbe ottenuto l'approvazione negli Stati Uniti. E gli assicuratori e gli altri funzionari della sanità che si rifiutavano di pagare l'uso off-label ora avevano una ragione in più: le prove suggerivano che non funzionava. All'improvviso, l'organizzazione benefica di Liverpool diventò l'unica grande speranza per la malattia. “Sapevamo che poteva funzionare”, dice Ranga. “E sapevamo di poterlo dimostrare”.

LA SVOLTA: UNA GRANDE SPERIMENTAZIONE CLINICA

Perché una sperimentazione clinica avesse successo e per convincere gli enti regolatori, il team di Liverpool doveva trovare un endpoint più affidabile. Ciò significava tenere traccia di come la malattia progrediva, sia negli animali che nelle persone. Ciò avrebbe richiesto più ricerca, e questo significava denaro. La prima iniziativa di raccolta fondi di Nick probabilmente non era quello che inizialmente aveva in mente. Nel 2005, organizzò una mezza maratona sponsorizzata per raccogliere i soldi necessari a trasportare il cadavere di una 74enne con AKU da Nottingham a Liverpool. “Costò 450 sterline”, ricorda Ranga. “Ho ancora la ricevuta”.

I risultati dell'autopsia erano intriganti: sebbene i tessuti molli della donna fossero completamente rigidi e neri con accumulo di HGA, la composizione dei tessuti come l'osso era irregolare. Questo suggerì un complicato meccanismo attraverso il quale si accumulano i depositi dannosi. “Quello è stato il punto di partenza”, sottolinea Ranga. “Le nostre idee per la ricerca sull'AKU sono iniziate dai risultati dell'autopsia”. Nick – che nel 2010 lasciò il suo lavoro e iniziò a dedicarsi a tempo pieno alla raccolta fondi per l'AKU – ottenne 500.000 sterline dal Britain’s Big Lottery Fund. Questi fondi andarono a James Gallagher, un ricercatore muscoloscheletrico presso l'Università di Liverpool, per sviluppare un modello murino della condizione. Con il gene giusto eliminato, i topi mostrarono l'accumulo di HGA previsto e il declino atteso di quella sostanza in seguito alla somministrazione del nitisinone.

Scrivendo ai 60.000 medici di base della Gran Bretagna, il gruppo di Liverpool è riuscito a identificare e analizzare i sintomi di 81 persone con AKU nel Regno Unito: un numero sorprendentemente alto, dato che nella regione esistono solo 70-280 persone con la malattia. I ricercatori hanno usato queste osservazioni per generare un indice di gravità e valutare l'impatto combinato dei sintomi. Il passo successivo è stato quello decisivo: una sperimentazione clinica su larga scala. “Sapevamo di più sull'AKU rispetto ai NIH di allora”, dice Ranga. “Pensavamo di poterlo fare nel modo giusto”. Nel 2012, la Commissione Europea fu d'accordo e affermò che avrebbe consegnato 5 milioni di sterline per finanziare un trial su vasta scala.

Tuttavia, emerse una complicazione. Grazie in parte all'attività di lobbying di Nick, il Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito (NHS) accettò di rendere il nitisinone liberamente disponibile per tutti i pazienti di età superiore ai 16 anni in Inghilterra e Scozia, purché si recassero in un centro a Liverpool (che ora prende il nome di Bob Gregory, morto nel 2014). In un certo senso, Nick aveva raggiunto il suo obiettivo originario: suo figlio Julien, e il figlio minore, Daniel, anch'egli affetto dalla malattia, avrebbero avuto accesso al nitisinone.

Ma ora, i pazienti nel Regno Unito non potevano partecipare al trial, perché in troppi avevano avuto accesso al farmaco attraverso il NHS. Quindi il team cercò all'estero e identificò altre 400 persone con la malattia in diversi Paesi in Europa e oltre. Il nuovo reclutamento comprendeva un gruppo di 19 pazienti provenienti dalla Giordania, dove l'AKU è particolarmente diffusa in alcuni villaggi rurali. Mohammed Alsbou, che sta coordinando gli sforzi lì, dice di aver scoperto grandi sacche della malattia. “Molti di loro sono parenti e provengono dal mio villaggio nel sud del Paese”.

Lo studio europeo sul nitisinone iniziò nel 2015 con 138 pazienti, e i ricercatori furono in grado di andare oltre alcuni dei soliti limiti degli studi randomizzati. Insolitamente, non era previsto un placebo: il farmaco impedisce alle urine di diventare nere, quindi per i pazienti sarebbe stato ovvio capire se lo stavano assumendo. Invece, il gruppo di controllo non viene trattato e ne è consapevole. “È stata una decisione straziante”, dice Nick. Tuttavia, solo una dozzina circa di questi pazienti si ritirò, il che – dice Ranga – dimostra la loro dedizione a trovare un trattamento. “Questi sono pazienti motivati, dal momento che prima erano completamente isolati”.

Il trial europeo è più ampio di quello dei National Institutes of Health, ma c'è un'altra differenza più importante. Invece di dover dimostrare un significativo beneficio clinico (nella rotazione dell'anca o in qualsiasi altra misura anatomica), gli enti regolatori suggerirono che lo studio fosse giudicato principalmente su un endpoint surrogato – i livelli ridotti di HGA – accompagnato da una vaga “tendenza positiva” nell'alleviare i sintomi. Un endpoint surrogato è una misura che, di per sé, non è il risultato che il trattamento di studio mira a individuare, ma se questi parametri saranno soddisfatti, il nitisinone sarà approvato per l'AKU in Europa.

“Questo è un buon esempio di flessibilità in un trial”, afferma Alastair Kent. Egli suggerisce che gli enti regolatori considerino anche variazioni come i N-of-1 trials, in cui un trattamento viene somministrato in un paziente alla volta, per costruire un trend. Chiede inoltre maggiori sforzi per arrivare più rapidamente all'approvazione condizionata, con la quale è possibile completare la raccolta dei dati dopo che i pazienti hanno avuto accesso al farmaco. “Queste misure diventeranno sempre più importanti anche per le malattie comuni, poiché le analisi genetiche dividono le popolazioni di pazienti in sottogruppi distinti, più piccoli. A quel punto, l'approccio tradizionale inizia a crollare”.

In tutto il mondo, gli enti regolatori sono sotto pressione per accelerare l'approvazione delle terapie senza sacrificare le valutazioni di sicurezza ed efficacia. Alcuni di questi sforzi sono controversi: ad esempio un programma, in Giappone, per approvare i trattamenti con le cellule staminali prima che si sappia se funzionano, o le leggi “right to try” negli Stati Uniti, che consentono ai malati terminali di assumere medicinali senza licenza. Nick nel 2012 ha co-fondato un altro ente di beneficenza, chiamato Findacure, per aiutare le persone con malattie rare e i loro caregiver a sostenere lo sviluppo dei farmaci orfani.

Nel trial AKU, tutte le persone coinvolte si aspettano che chi riceve il trattamento mostri i dovuti miglioramenti, anche a causa di alcuni risultati positivi segnalati all'inizio di quest'anno dal Servizio sanitario inglese, che etichettano ufficialmente il proprio programma di accesso come uno “studio osservazionale”. I risultati hanno mostrato non solo la prevista riduzione dell'HGA circolante, ma anche un calo nella velocità di progressione della malattia, misurata dall'indice di gravità dei sintomi sviluppato dal team di Liverpool. Il documento si conclude semplicemente con le parole: “Il nitisinone è una terapia benefica per l'alcaptonuria”.

“Penso che abbiamo fatto davvero la differenza, ed è bello essere stati in grado di farla”, conclude Ranga. In gran parte grazie a suo padre Nick, Julien Sireau – che ora ha 18 anni – ha ricevuto la sua prima dose di nitisinone nell'agosto dello scorso anno. Anche suo fratello Daniel dovrebbe farlo presto. Se tutto andrà bene nello studio europeo, l'approvazione metterà su una base più sicura ciò che ora nel Regno Unito è una fornitura temporanea, e così i pazienti di tutta Europa avranno accesso al farmaco.

Ma altrove le cose non stanno così. Il nitisinone dovrà ancora essere approvato dalla Food and Drug Administration per raggiungere i pazienti americani. E a differenza degli europei, i funzionari statunitensi hanno fatto sapere che un endpoint surrogato non sarà accettabile. “Non mi sono arreso. Sono ancora ottimista riguardo al farmaco”, afferma Wendy Introne. Eppure, per molte altre coppie che trovano una colorazione rossa o nera nell'urina del loro bambino, il lungo viaggio attraverso – e contro – il sistema è appena iniziato.

LA STORIA DI UN FARMACO ORFANO

L'alcaptonuria (AKU) è nota da più di un secolo ed è stata una malattia preminente nell'ambito della moderna genetica medica.

1.500 a.C.: i segni della malattia sono visibili nella mummia egizia Harwa.
1902: Archibald Garrod propone che l'AKU segua i modelli di ereditarietà mendeliana, rendendola la prima malattia genetica mai identificata.
1958: Bert La Du e colleghi dimostrano biochimicamente che un singolo enzima mancante è responsabile della condizione.
1993: Martin Pollak e colleghi identificano il cromosoma 3 come la posizione del gene che codifica per quell'enzima.
2003: Bob Gregory fonda la AKU Society con il medico Lakshminarayan Ranganath.
2005-08: uno studio clinico statunitense che esplora l'uso del nitisinone trova alcuni benefici clinici per l'AKU, ma non raggiunge i suoi endpoint primari.
2012: il National Alkaptonuria Centre viene lanciato a Liverpool, nel Regno Unito. Il nitisinone è messo a disposizione dei residenti come parte di uno studio osservazionale.
2015: uno studio controllato randomizzato su vasta scala inizia a testare il nitisinone in Europa. Include endpoint surrogati e nessun placebo, ma dovrebbe soddisfare le autorità regolatorie europee.
2019: il trial europeo dovrebbe concludersi.

Fonte: Nature, “A father’s fight to help his sons – and fix clinical trials”, di David Adam, 9 gennaio 2019. Traduzione a cura di Francesco Fuggetta.

Leggi anche: "Alcaptonuria, Luna ha atteso anni prima di ottenere una diagnosi".

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