In futuro saranno forse utilizzati biomarcatori specifici. Uno studio americano fa il punto sulle metodiche più usate

Un buon programma di screening si propone di individuare l’esistenza di una malattia prima che se manifestino i segni tipici e il principale motivo per cui questo desta interesse gravita intorno alle opzioni terapeutiche da offrire al paziente. Con particolare riferimento alle malattie rare, lo sviluppo di un nuovo trattamento, in molti casi, può fare la differenza tra la vita e la morte ed è necessario che tutti coloro che ne possono beneficiare siano identificati con la massima accuratezza e nel minor tempo possibile. Pertanto, occorre testare nuove e sempre più efficienti metodiche di laboratorio da impiegare all’interno dei protocolli di screening, al fine di evitare i falsi positivi e ridurre i falsi negativi che provocano un illusorio stato di rassicurazione con un conseguente ritardo nella diagnosi che comporta maggiori sofferenze al paziente e un aumento della spesa sanitaria.

In un lavoro pubblicato su Clinical Chemistry ad inizio anno, un gruppo di ricercatori dei dipartimenti di Chimica, Biochimica e Pediatria dell’Università di Washington ha confrontato i tre principali metodi di screening in uso per le malattie da accumulo lisosomiale (Lysosomial Storage Diseases, LSDs).
All’insieme delle patologie da accumulo lisosomiale appartengono circa 50 malattie caratterizzate da un’alterazione nei geni che codificano per enzimi che hanno la funzione di degradare sostanze specifiche. La carenza di questi enzimi genera un aumento a livello dei lisosomi dei metaboliti che essi dovrebbero degradare, compromettendo la funzionalità delle cellule. I danni che si producono a livello di organi e tessuti hanno un terribile impatto sulla qualità di vita dei pazienti, arrivando ad assumere esiti fatali.

Le LSDs sono considerate malattie rare (in Italia, ogni anno un bambino ogni 5-6000 nasce con una di queste malattie. Tra le più note la malattia di Gaucher, la malattia di Fabry, la malattia di Pompe, le Mucopolisaccaridosi di tipo I, II e IV, la malattia di Niemann-Pick e la malattia di Krabbe.

Dal momento che nei primi anni di vita queste patologie spesso non causano sintomi, la loro introduzione in specifici programmi di screening neonatale è stata considerata un grosso successo per le famiglie dei giovani pazienti, che possono sperare di essere sottoposti ad un attento monitoraggio per capire quando iniziare i trattamenti (spesso la terapia di sostituzione enzimatica ma anche il trapianto di cellule staminali ematopoietiche).
In particolare, gli studiosi americani hanno confrontato l’efficacia di 3 procedure comunemente adottate per lo screening neonatale: il dosaggio dell’attività enzimatica con metodiche di spettrometria di tandem massa (MS/MS) e con saggi fluorimetrici, la misurazione dell’abbondanza e dell’attività degli enzimi con metodi immunologici e, infine, il dosaggio di biomarcatori specifici.

Un vantaggio delle tecniche MS/MS consiste nella possibilità di analizzare più enzimi con un’unica misurazione, come dimostra lo sviluppo di una nuova procedura messa a punto dall’Università di Washington con la collaborazione della Perkin Elmer – ed attualmente in corso di validazione su larga scala – che considera 6 tra le principali LSDs (Fabry, Gaucher, Krabbe, MPS-I, Niemann-Pick-A/B e Pompe). Al contrario, il ventaglio più ristretto di malattie e la difficoltà nel reperire i reagenti rappresentano i principali limiti dei saggi fluorimetrici. È difficile fare un’analisi comparativa dei costi di queste due tecniche all’interno di un programma di screening neonatale, dal momento che essi tendono ad equivalersi, mentre è più importante soffermarsi sul tasso di falsi positivi prodotti. Nonostante le differenze di cut-off da una metodica all’altra, il tasso di falsi positivi è sostanzialmente più basso nel contesto delle tecniche MS/MS.

I biomarcatori per le singole patologie sono molti perciò l’interesse dei ricercatori si è concentrato su quelli che tendono ad accumularsi come substrati delle reazioni catalizzate dall’enzima mancante e che, pertanto, sono più promettenti candidati da impiegare in un protocollo di screening neonatale. Tra questi figurano il tetrasaccaride di glucosio (malattia di Pompe), il glucosilceramide e la Glucosylsphingosine (malattia di Gaucher), la psicosina o galattosil-sfingosina (malattia di Krabbe), la lyso-sfingomielina (malattia di Niemann-Pick A/B) e i glicosaminoglicani (Mucopolisaccaridosi). La maggior parte di questi può essere adattato alle diverse tecniche sopra citate, ma ciò che è più importante è il valore che essi hanno o nel monitorare le risposte alla terapia o nella stratificazione dei soggetti sulla base del rischio di sviluppare la malattia.

 Il tetrasaccaride del glucosio, come la Glucosylsphingosine rappresentano due biomarcatori di grande utilità nel monitoraggio della risposta alla terapia di sostituzione enzimatica usata per trattare, rispettivamente, i pazienti affetti da malattia di Pompe e di Gaucher. La misurazione dei livelli di galattosil-sfingosina, invece, aiuta a individuare meglio i pazienti che hanno un basso livello di attività di GALC e che, pertanto, sono a maggior rischio di sviluppare la malattia di Krabbe. L’incremento dei livelli dei glicosaminoglicani (eparan solfato e dermatan solfato) rappresenta un buon indice di risposta alla terapia in pazienti con Mucopolisaccaridosi, ma è ancora in fase di studio la possibilità di impiegare questi enzimi come marcatori di primo livello in un protocollo di screening neonatale.

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