Lo studio è stato coordinato da Giovanni Ristori, del Centro per le Terapie Sperimentali Neurologiche, Ospedale Sant’Andrea, Sapienza Università di Roma
I risultati di una ricerca italiana - sostenuta dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e pubblicata su Lancet Neurology - avvalorano l'idea che riluzolo (farmaco attualmente indicato per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica) possa rappresentare una cura per l'atassia cerebellare. Anche se saranno necessari studi prolungati e sperimentazioni specifiche per le varie forme di patologia, si tratta di una notizia importante che apre nuove speranze per i pazienti.
"Le atassie ereditarie sono malattie genetiche caratterizzate da disturbi progressivi posturali e di deambulazione associati a scarsa coordinazione degli arti e dei movimenti oculari e a deficit del linguaggio. I disturbi possono includere altri sintomi neurologici e non neurologici e sono classificati in base alla loro modalità di trasmissione: autosomica dominante o recessiva, legata all'X e mitocondriale" ricordano gli autori dello studio, costituito da un gruppo di ricercatori operanti in varie strutture di Roma (Università La Sapienza, CNR, ASO San Camillo-Forlanini, Istituto Superiore di Sanità).
"Tra questo gruppo di malattie eterogenee -riprendono gli esperti, coordinati da Giovanni Ristori, del Centro per le Terapie Sperimentali Neurologiche, Ospedale Sant’Andrea, Sapienza Università di Roma -le atassie spinocerebellari autosomiche dominanti e l'atassia di Friedreich – che colpiscono le persone con pochi anni (dai bambini ai giovani adulti) e sono quasi invariabilmente disabilitanti - sono quelle più frequentemente incontrate nella pratica clinica."
Un primo studio pilota di 8 settimane
Purtroppo le opzioni di trattamento per la maggior parte delle atassie ereditarie sono praticamente nulle e sono in corso grandi sforzi per trovare terapie, soprattutto per le malattie più comuni. «In passato abbiamo riportato dati incoraggianti circa gli effetti di riluzolo in pazienti con atassie cerebellari dovute a cause differenti in un trial in doppio cieco, controllato con placebo trial» specificano Ristori e colleghi. (1)
"Il razionale di quello studio si basava su evidenze sperimentali che dimostravano un ruolo benefico degli 'openers' dei canali del potassio a bassa conduttanza (incluso il riluzolo) nella fisiopatologia dell’atassia, una linea di ricerca tuttora seguita. Gli effetti collaterali sono stati coerenti con il profilo di rischio noto di riluzolo e non si è verificato nessun evento avverso grave, quanto meno durante la breve durata dello studio (8 settimane)."
L’attuale trial confermativo di 1 anno con campione più ampio e criteri diagnostici più severi
I ricercatori hanno quindi pianificato un nuovo trial (l’attuale) per confermare gli effetti di riluzolo su un periodo più lungo (1 anno), con un campione più ampio di pazienti e criteri diagnostici più severi (limitandosi cioè alle atassie su base ereditaria invece che di qualsiasi origine). "Basandoci sui risultati del nostro studio pilota - e sul fatto che si ritiene che il riluzolo influenzi meccanismi condivisi sottostanti all’atassia cerebellare, indipendentemente dalla causa della malattia - abbiamo disegnato un trial con lo scopo di colpire terapeuticamente in modo mirato le forme di atassia ereditaria più comuni nella popolazione dei pazienti in studio" affermano gli autori.
Da tre unità neurogenetiche italiane sono stati arruolati pazienti con atassia spinocerebellare o atassia di Friedreich (in rapporto 2: 1) in uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo. I soggetti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere per 12 mesi riluzolo (50 mg per via orale due volte al giorno) o placebo. L'elenco di randomizzazione è stato generato da un computer e attuato da un sistema centralizzato. I partecipanti e i neurologi valutatori non erano al corrente dell'assegnazione al trattamento.
L'endpoint primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti con miglioramento a 12 mesi dello score SARA (Scale for the Assessment and Rating of Ataxia), considerando variazioni di almeno un punto. È stata effettuata un'analisi intention-to-treat.
Tra il maggio del 2010 e il febbraio del 2013, sono stati arruolati 60 pazienti. Prima di ricevere il trattamento hanno ritirato il loro consenso 2 pazienti del gruppo riluzolo e 3 del gruppo placebo: pertanto l'analisi intention-to-treat è stata fatta su 55 pazienti (19 con atassia spinocerebellare e 9 con atassia di Friedreich nel gruppo riluzolo, 19 con atassia spinocerebellare e 8 con atassia di Friedreich nel gruppo placebo).
La quota di soggetti con diminuzione del punteggio SARA è stata di 14 pazienti su 28 (50%) nel gruppo riluzolo contro 3 su 27 (11%) nel gruppo placebo (odds ratio, OR: 8,00; p = 0,002). Non sono stati rilevati eventi avversi gravi. Nel gruppo riluzolo 2 pazienti hanno fatto registrare un aumento degli enzimi epatici (inferiore a due volte al di sopra dei limiti normali). In 2 partecipanti del gruppo riluzolo e in 2 del gruppo placebo sono stati riportati lievi eventi avversi sporadici.
"Questo studio conferma i risultati del nostro precedente studio di breve durata riguardo al potenziale effetto benefico di riluzolo nell’atassia cerebellare» commentano i neurologi. «Nei pazienti con forme di atassia ereditaria il farmaco è infatti sembrato sicuro e potenzialmente benefico in questo protocollo di 12 mesi. Un effetto sulla progressione della malattia è suggerito dai cambiamenti dei punteggi SARA nei pazienti trattati con riluzolo: la quota di soggetti con valori diminuiti (50%) e aumentati (14%) è rimasta stabile a 3 e 12 mesi."
Al contrario – rimarcano gli autori - i pazienti che hanno assunto placebo hanno fatto registrare un peggioramento alla fine del trial; il calo dei pazienti con score SARA diminuito (dal 26% al 3° mese all’11% a 12 mesi) e l'incremento di quelli con valori SARA aumentati (dal 37% al 48%) sono in linea con la storia naturale riferita dei genotipi più comuni. Al termine dello studio, riluzolo è sembrato inoltre svolgere un effetto clinico nelle analisi post-hoc riguardanti le attività della vita quotidiana e la qualità di vita.
Le ipotesi sul meccanismo d’azione di riluzolo nell’atassia cerebellare
Quanto al meccanismo d'azione di riluzolo nell’atassia cerebellare, non è del tutto chiaro. «L'azione degli openers del canale del potassio a bassa conduttanza è un’ipotesi di lavoro plausibile che si sta studiando» spiegano Ristori e colleghi. "Tuttavia sembra probabile il coinvolgimento di un altro effetto pleiotropico: il farmaco potenzia l’uptake di glutammato dagli astrociti e riduce il rilascio di glutammato dalle sinapsi attive, contrastando i danni da eccitotossicità. In questo modo la neuroprotezione mediata dal sistema glutammatergico potrebbe svolgere un ruolo a lungo termine nell’antagonizzare la degenerazione cerebellare in forme differenti di atassia, come suggerito dal nostro studio precedente."
"Dato che il profilo di sicurezza di riluzolo è ben noto ed essendoci la necessità di nuovi trattamenti per atassie cerebellari ereditarie, questo trial potrebbe avere implicazioni per la pratica clinica, qualora ulteriori studi su popolazioni più ampie e malattia-specifiche corroboreranno i nostri risultati" concludono gli autori.
http://www.neurology.org/content/74/10/839.abstract
http://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422%2815%2900201-X/abstract
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