Malattie neuromuscolari: il servizio TACT per la ricerca

Il network internazionale ha messo a disposizione di accademici e aziende il servizio TACT, per migliorare il processo di ricerca e sviluppo di nuove terapie

Quando una azienda farmaceutica lavora su un nuovo farmaco, tra le varie attività è quasi sempre prevista la consultazione di advisory board di esperti per capire la fattibilità della sperimentazione: si tratta di un’attività molto importante ma che, inevitabilmente, non può essere esente da conflitti di interesse. Il TREAT-NMD Neuromuscolar Network, network internazionale di cui abbiamo parlato qui, offre un servizio per la creazione di tavoli tecnici indipendenti per la valutazione di progetti di ricerca traslazionale nell’ambito delle malattie rare neuromuscolari. Annamaria De Luca, Professore Ordinario di Farmacologia all’Università degli Studi di Bari Aldo Moro, attivamente coinvolta in diverse attività di TREAT-NMD fin dalla sua costituzione e già membro eletto dell’Executive Committee nonché parte del Comitato Scientifico di Osservatorio Malattie Rare, ci spiega nel dettaglio come funziona il TREAT-NMD Advisory Committee for Therapeutics (TACT).

Professoressa De Luca, ci può spiegare che cos’è e cosa fa il TACT?

Il TACT è un servizio che si occupa di valutare il potenziale terapeutico di farmaci in fase di studio, col fine di ottimizzarne il processo di ricerca e sviluppo, in modo da ridurre il rischio di fallimento dei trial clinici o dei processi regolatori. Il tavolo tecnico è multidisciplinare ed costituito ad hoc (in base al tipo di farmaco ed al tipo di patologia per cui è in studio) da esperti internazionali con competenze specifiche per tutti gli stadi della sperimentazione: i dossier vengono quindi attentamente analizzati in tutte le sue fasi, dalla progettazione iniziale ai dati pre-clinici e tossicologici, dal disegno dello studio clinico e degli endpoint da valutare fino alle valutazioni regolatorie, con un ruolo importante della visione dei pazienti. L’advisory board ha, quindi, il compito di accogliere i documenti relativi a progetti di ricerca traslazionale e analizzarli in maniera molto accurata, col fine di produrre un report dettagliato in cui vengono evidenziate eventuali problematiche e soprattutto vengono offerti pareri motivati e consigli per aiutare a comprenderne la reale potenzialità e ridurre il rischio di fallimento.

Perché è stato istituito un servizio di questo tipo e chi ne fa richiesta?

Il TACT è nato pensando che gli accademici, che sono spesso coinvolti nell’attività di ricerca e nelle prime fasi di identificazione di terapie innovative, fossero completamente a digiuno dei processi traslazionali e che quindi avessero bisogno di un supporto su come portare un potenziale farmaco fino al paziente. In realtà, dopo otre dieci anni di attività possiamo affermare che quelli che fanno maggiore richiesta del servizio sono le aziende, sia le biotech e PMI, che hanno bisogno di capire se stanno andando nella direzione giusta e che magari devono anche fare richiesta di finanziamenti, che le grandi aziende farmaceutiche, perché spesso acquisiscono programmi di ricerca e sviluppo da portare in fase di studio clinico ma non hanno al loro interno tutte le possibili competenze utili a condurre trial clinici adeguati su specifiche malattie rare. Uno dei fattori che ci ha dato segno del successo del TACT è il fatto che negli anni alcune aziende sono tornate più volte a richiedere consulenza. Sebbene il servizio del TACT sia gratuito per gli accademici, per le aziende è previsto un costo che dipende dalle dimensioni dell’azienda stessa e che potremmo definire irrisorio rispetto ad un advisory board privato, soprattutto considerando il numero e la tipologia di esperti coinvolti.

Com’è strutturato questo servizio e quale è il suo ruolo in qualità di esperta?

Siamo diventati operativi nel 2009, un paio di anni dopo l’inizio del progetto del TREAT-NMD, e da allora l’attività del TACT è seguita da una segreteria che fa capo direttamente all’Università di Newcastle Upon Tyne (UK). Oltre alla segreteria, l’organigramma prevede un direttore (Chair), un comitato consultivo formato sempre da esperti (Core), e un panel di esperti molto ampio che vengono scelti in base alla loro esperienza nel settore e consultati e coinvolti quando necessario per la costituzione dei diversi tavoli in relazione ai dossier che arrivano per la valutazione. Per assicurare la completa indipendenza del processo, caratteristica fondante del TACT, le cariche vanno incontro a una continua rimodulazione e vengono rinnovate ogni tre anni. Personalmente sono stata coinvolta nel TACT fin dall’inizio come farmacologa ed esperta preclinica, soprattutto nell’ambito della ricerca sulla Duchenne che è il mio campo principale di interesse. Quindi ho fatto parte del Core ed inoltre ho avuto il privilegio di essere stata nominata direttore nel precedente mandato (2019-2022).

Dal punto di vista pratico, cosa accade quando un’azienda richiede i servizi del TACT?

Supponiamo che un’azienda stia sviluppando un farmaco per una malattia neuromuscolare e che abbia identificato un potenziale candidato farmaco nella sua attività di screening. Può decidere di mandare il suo lavoro al TACT che – in base alla patologia, al farmaco, alla fase di studio in cui si trova la sperimentazione e alle richieste che fa l’azienda – identifica un panel di professionisti molto ampio numericamente e senza conflitti di interessi conclamati. Questo include esperti di chimica farmaceutica, di farmacologia, degli aspetti regolatori, clinici, fisioterapisti, rappresentanti di pazienti: in poche parole, ci sono tutte le componenti per analizzare il dossier da ogni punto di vista e questo permette di identificare eventuali debolezze nel processo di ricerca e di dare dei suggerimenti specifici per migliorarlo. Questi ultimi non sono ovviamente vincolanti, perché il TACT non ha ruolo decisionale e non è un finanziatore, ma è un servizio di consulenza scientifica.

Sappiamo che le tempistiche della ricerca traslazionale sono già di per sé molto lunghe. Se un’azienda chiede il supporto del TACT, in quanto tempo ottiene una risposta?

Il TACT apre due call all’anno, una in primavera e una in autunno. Una volta ricevuta la richiesta di revisione, viene organizzato un panel di revisori che ha la possibilità di rivedere tutto il pacchetto, dal format di richiesta compilato a tutti i documenti che vengono allegati, come ad esempio bibliografia utile, dati di laboratorio, dati preclinici o altro ancora. Ciascun esperto coinvolto fa una sua revisione scritta in cui mette in evidenza eventuali criticismi e debolezze e dà una sua idea per risolvere le problematiche emerse. Per ogni progetto viene identificato un revisore-capo che ha il compito di coordinare e assemblare tutte le revisioni dei colleghi. Il momento più importante è il giorno in cui viene discussa la domanda: c’è un incontro dapprima tra i revisori che discutono insieme le varie problematiche emerse e successivamente tra il panel di revisori e il cosiddetto “applicant” per avere una maggiore comprensione del programma e risolvere eventuali dubbi. Successivamente, il panel si riunisce di nuovo per una visione di insieme e, entro sei settimane, scrive un report dettagliato e confidenziale con pareri motivati, consigli e risposte alle eventuali domande aperte, che viene condiviso con il richiedente. In totale – dalla sottomissione ufficiale della domanda all’invio del report finale – trascorrono circa 3 mesi, circa 5 considerando anche le fasi di interlocuzione preliminare tra applicant e segreteria. Ovviamente negli anni ci sono state occasioni in cui il progetto da revisionare presentava dei problemi seri, per cui sarebbe stato difficile vederlo arrivare al traguardo. Il nostro compito, anche in questi casi, è solo ed esclusivamente quello di dare un consiglio, fornire delle linee guida e dare opzioni concrete per migliorare i risultati. Sottolineo ancora una volta che quello del TACT non è un parere vincolante: l’azienda - o chi altri faccia richiesta - può decidere se usarlo o meno per migliorare il suo progetto di ricerca o, ad esempio, anche utilizzare le informazioni fornite per chiedere fondi per lo studio. Tuttavia, l’unico vincolo richiesto è che se l’applicant decide di condividere il report con terze parti (agenzie regolatore, enti per finanziamento etc.) deve usare il report nella sua interezza. Il report è un documento privato che viene inviato solo a chi ha fatto richiesta del servizio, ma per motivi di trasparenza, sul sito web del TREAT-NMD vengono pubblicati degli statement pubblici, concordati, che descrivono brevemente il progetto.

Prof.ssa De Luca, visto che al TACT arrivano molte richieste di revisione di progetti di ricerca in corso o in partenza, riuscite a farvi un’idea di come si muove la ricerca e di quali sono le tipologie di farmaco su cui si sta puntando di più, giusto?

Sì, esatto. Il TACT è interessante anche come specchietto di come sta andando la ricerca nell’ambito delle malattie neuromuscolari. Infatti, la maggior parte delle richieste che riceviamo riguarda ancora la distrofia muscolare di Duchenne, che rimane ancora oggi una patologia estremamente complessa, ma ne abbiamo avute anche sulla SMA, sulle miopatie mitocondriali, sulle miopatie congenite, sulle distrofie dei cingoli. Stiamo allargando sempre più l’orizzonte, e speriamo di poter offrire il nostro contributo anche per altre patologie come, ad esempio, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Posso dire che nei progetti vediamo tutte le tipologie di opzioni terapeutiche: spessissimo si tratta di piccole molecole di nuova sintesi ma anche farmaci cosiddetti riposizionati [cioè l’utilizzo di farmaci già approvati per il trattamento di malattie diverse da quelle per cui erano stati creati, N.d.R.], molti biologici, oligonucleotidi antisenso, terapie avanzate e persino approcci nutraceutici. Un esempio di farmaco passato per il TACT e che oggi approvato è il vamorolone, un farmaco per la distrofia muscolare di Duchenne. Altri farmaci su cui abbiamo lavorato sono già in fase clinica e alcuni progetti sono stati interrotti. Sebbene sia difficile a volte capire il perché un programma di ricerca e sviluppo si interrompa, abbiamo avuto in alcuni casi riscontro di problematiche derivate dalla sottovalutazione di criticità emerse durante la fase di revisione.

Sebbene il rischio di fallimento sia intrinseco nella ricerca, quello del TACT è un progetto che permette di migliorare il processo di sperimentazione nell’ambito delle malattie neuromuscolari, di “correggere il tiro” dove serve e investire più efficacemente le risorse. Essendo un'attività che prosegue da anni e di cui molte aziende, accademici e associazioni hanno usufruito, si può affermare che ormai è un modello valido.

Ad oggi, anche in relazione al consenso ricevuto da alcuni applicant che sono tornati al TACT più volte, possiamo dire che è un modello efficiente, che ha funzionato bene e che potrebbe funzionare altrettanto bene anche in altri ambiti di malattie rare e complesse. Per questo motivo, sono stati messe in atto attività di promozione per esportare il modello del TACT in altri contesti: ad esempio, in collaborazione con lo European Joint Rare Disease Program, è stato messo a punto un toolkit per aiutare a organizzare advisory board simili per altre malattie rare, coinvolgendo anche le reti ERN (European Reference Networks). Ci sono alcune realtà simili al TACT in fase di avvio per alcuni ambiti patologici e ci auguriamo che il modello possa ancora ispirare altre realtà simili in modo da offrire un aiuto concreto all’accelerazione di nuove terapie per i pazienti rari.

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