Ricerca scientifica

L’appello della Dott.ssa Silvia Russo (Cusano Milanino): “Abbiamo bisogno di pazienti italiani per costruire un modello di malattia” 

“Rarer than rare”, in inglese questa espressione si usa per descrivere qualcosa di estremamente difficile da trovare. Quasi unico. È il caso di certe patologie del neurosviluppo dell’occhio (NDVD) provocate da mutazioni in geni che hanno una funzione chiave nel fornire alle cellule ancora indifferenziate le indicazioni per la corretta costruzione dell’occhio e dei suoi annessi. Nel quadro della malattie oculari rare, le malformazioni del neurosviluppo sono davvero molto rare e questo rende molto difficoltoso studiarle, soprattutto in assenza di un solido modello di malattia che aiuti a fare chiarezza sui meccanismi molecolari sottendenti il loro sviluppo. Alla luce di tutto ciò, acquisisce un valore elevatissimo l’avvio di un progetto di ricerca europeo espressamente dedicato a queste rare realtà cliniche.

Si chiama “Brain4sight” e fa parte di un progetto ERA-NET (NEURON, JTC-2021) focalizzato sul neurosviluppo e sui difetti della visione che avrà inizio il 1° aprile dell’anno in corso. A collaborare a questo programma di studio sono 4 prestigiosi gruppi di ricerca comprendenti la prof.ssa Paola Bovolenta (Spagna), in funzione di coordinatrice, con la partecipazione della dott.ssa Marta Nieto, della dott.ssa Michele Studer (Francia), del dott. Benedikt Berninger e della dott.ssa Susann Schweiger (Germania), nonché della dott.ssa Silvia Russo e della prof.ssa Silvia Nicolis (Università di Milano-Bicocca) per l’unità italiana, con sede presso l’IRCCS Istituto Auxologico Italiano di Cusano Milanino. 

È proprio la dott.ssa Russo, Referente della Sezione di Genetica delle Malattie Rare del Laboratorio di Biologia Molecolare, a spiegare ai nostri microfoni il peso specifico di questa ricerca, circoscrivendo l’ambito delle malattie del neurosviluppo dell’occhio. “Si tratta di un insieme ampio e articolato di patologie”, precisa. “Il consorzio Brain4sight, composto da medici e ricercatori di base, si propone indagare e chiarire le cause di tale variabilità, concentrandosi su due geni, SOX2 e NR2F1, essenziali per lo sviluppo dell’occhio poiché causa, rispettivamente, delle sindromi microftalmia/anoftalmia/coloboma (MAC) e da atrofia ottica di Bosch-Boonstra-Schaaf (BBSOAS). Ma le ricadute di questi due geni non si limitano all’occhio. Ad esempio, le mutazioni a livello di SOX2 - su cui lavorerà il nostro gruppo - determinano l’insorgenza di una patologia molto varia che, nella forma più grave, si traduce in forme di anoftalmia, cioè di assenza di sviluppo dell’occhio, o di coloboma. Ma alterazioni a questo livello riguardano anche una ben precisa area del cervello e possono suscitare disabilità intellettiva. Pertanto, ci troviamo di fronte a forme di malattia più lievi, in cui solo la visione è compromessa, e ad altre più severe, dove sussistono anche disabilità intellettive”.  

Come l’anoftalmia e la microftalmia, anche il coloboma (corrispondente a una mancata chiusura della fessura embrionale che può coinvolgere il nervo ottico e far sorgere gravi limiti nella visione) rientra tra le sindromi malformative dell’occhio ma, purtroppo, poco si sa della causa genetica che lo produce. Per questo si rende necessario elaborare un modello di studio di malattia. “Il gene SOX2 è uno dei fattori di staminalità che vogliamo utilizzare per generare tale modello”, prosegue Russo. “Si tratta di una sfida difficile e mai tentata prima, perché questo gene è uno degli elementi chiave per la generazione di cellule staminali indifferenziate”. Infatti, a partire da un semplice prelievo di sangue dei pazienti e avvalendosi di tecnologie di ultima generazione, i ricercatori di Brain4sight intendono ricavare le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) utili a produrre le cellule della retina e dell’area del cervello che controlla lo sviluppo del nervo ottico. In particolare, gli studiosi daranno vita sia a un modello cellulare classico su piastra, sia ai cosiddetti organoidi, che costituiscono una forma tridimensionale avanzata di modello cellulare. Tutto ciò allo scopo di capire bene che cosa interferisca con il normale sviluppo dell’occhio. “La difficoltà di questa parte del lavoro risiede nel fatto che le nostre cellule di partenza hanno una mutazione proprio in uno dei fattori [ossia SOX2, N.d.R.] necessario per riportarle allo stadio di staminali da differenziare. Per tale ragione, abbiamo bisogno di molti pazienti da arruolare nello studio, specialmente di quelli con forme di malattia lieve, che sono ancora più rari”. 

Tra coloro che collaborano alla buona riuscita del programma Brain4sight c’è anche la prof.ssa Nicola Ragge, esperta di questo genere di patologie riconosciuta a livello internazionale, che farà pervenire molti campioni di sangue dai suoi pazienti inglesi, raccolti e studiati nel corso degli anni. “Tuttavia, per favorire un più rapido inserimento nel protocollo, cerchiamo anche in Italia individui con mutazioni che determinino la forma lieve di malattia”, aggiunge ancora Russo. “Finora si sono rivolte al nostro centro due famiglie ma lanciamo un appello perché altri si facciano avanti. Abbiamo bisogno di persone per costruire il modello della malattia. Una volta fatto ciò capiremo meglio come essa si origina e potremo pensare a un modo per curarla”. Brain4sight fornirà, infatti, conoscenze essenziali per il miglioramento della diagnosi e per lo sviluppo di terapie per le malattie del neurosviluppo dell’occhio e per i disordini del neurosviluppo in generale. 

Ma, più nello specifico, qual è il profilo di paziente ideale per questo progetto di ricerca? “Per noi è importante incontrare persone che abbiano già una diagnosi genetica, cioè che abbiano già ottenuto un riscontro di mutazione in SOX2 e NR2F1”, conclude l’esperta lombarda. “Ma ci interessano anche quanti abbiano una storia solamente clinica legata a queste patologie, dal momento che una parte del progetto, che coinvolge la dott.ssa Nicolis, mira a fornire una diagnosi genetica a chi ancora non l’abbia ricevuta. Grazie alla sua consolidata esperienza nello studio delle regioni regolatorie del gene, sarà possibile andare a ricercare possibili mutazioni proprio in quelle regioni del genoma così difficili da studiare”. 

In ogni caso è importante che coloro che desiderano aderire a questo programma di studio - per cui è richiesta la sottoscrizione di un consenso informato e che prevede, in ogni caso, un aggiornamento sui risultati individualmente ottenuti - fossero seguiti da un esperto di riferimento: questo mette le basi per un dialogo aperto e costruttivo tra clinici specializzati nella patologia. 

I pazienti interessati a partecipare o ad avere maggiori informazioni possono scrivere un’e-mail alla dott.ssa Silvia Russo (all’indirizzo Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.) oppure chiamare il numero 02619113036.