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Sempre meno le diagnosi tardive ma lo screening neonatale potrebbe rappresentare un ulteriore vantaggio

Il primo trapianto di cellule staminali ematopoietiche per le malattie lisosomiali fu praticato più di 30 anni fa proprio su un bambino affetto da Mucopolisaccaridosi di Tipo I, prima ancora, dunque, che fosse approvata la terapia enzimatica sostitutiva (ERT). Da allora ad oggi nell’ambito dei trapianti, e in particolare nel trapianto di midollo, i progressi sono stati moltissimi sia in termini di efficacia che di sopravvivenza. Un progresso che viene riconosciuto nella recente Consensus europea, al punto che, proprio in questa, si scorge una apertura ulteriore rispetto all’uso che ne è stato fatto fino ad oggi. “Con questa Consensus – spiega il dottor Attilio Rovelli, del Centro Trapianto di Midollo del San Gerardo di Monza, che ha partecipato al gruppo di lavoro – si fa strada l’idea che il trapianto può essere una strada percorribile anche nelle forme intermedie di MPS tipo I, e questo è un passo importante”. Rovelli è anche membro dell’AIEOP – Associazione Italiana di EmatoOncologia Pediatrica che già nel 2010 aveva lavorato alle raccomandazioni per la diagnosi e la cura della malattia MPS tipo I.

Perché è stata necessaria questa Consensus?
"Serviva che la comunità internazionale che si occupa di questa malattia prendesse atto dei progressi ottenuti dal trapianto come possibile terapia per la MPS I. Era assodato che rispetto a 15 anni fa la sopravvivenza fosse notevolmente aumentata e che con un intervento tempestivo si potesse garantire una buona qualità della vita, ma era comunque necessario vincere alcune resistenze".

Resistenze che c’erano anche in Italia?

"Fortunatamente no, il nostro Paese per quello che riguarda i trapianti è davvero all’avanguardia. Il centro del San Gerardo, ad esempio, è citato tra i  migliori centri europei per i trapianti, e sempre più si sta specializzando nell’ambito dei trapianti di staminali ematopoietiche applicati alle malattie rare, e in particolare a quelle metaboliche".     

Quali sono, se ci sono, i vantaggi del trapianto rispetto alla ERT?

"Per il fenotipo grave, la Hurler, il trapianto ha il grande vantaggio di poter agire sulla degenerazione del sistema nervoso centrale. Questo è proprio il limite attuale delle terapie enzimatiche, l’incapacità di superare la barriera encefalica. È proprio per questa caratteristica che, come abbiamo ribadito anche nella Consensus, è necessario fare il trapianto possibilmente entro i primi due anni di vita, prima del danno grave al sistema nervoso centrale".

Ma il trapianto non è molto pericoloso?

"Certo il trapianto non è una passeggiata e va usato nei casi in cui effettivamente sia efficace, ad esempio non ha dimostrato in altre malattie lisosomiali la stessa utilità che ha nella MPS I. Ce ne sono alcune, come la Gaucher, in cui la terapia enzimatica funziona bene e allora non c’è motivo di fare il trapianto. Ma per quanto riguarda la MPS I grave, invece, i risultati della ERT non sono proprio entusiasmanti, mentre il trapianto va sempre migliorando i suoi successi, anche dal punto di vista della sopravvivenza. Non è più come 10 o 15 anni fa quando un trapianto voleva dire esporre il bambino a seri rischi di morte, oggi la mortalità è davvero ridotta, circa il 5 per cento, e questo anche grazie al maggior utilizzo delle cellule staminali cordonali".

Ci spieghi meglio questo limite di età
"In genere intorno ai due anni iniziano a manifestarsi i segni neurologici della malattia, che poi progrediscono. Se vogliamo bloccare la malattia ad uno stadio in cui la qualità della vita è ancora buona bisogna agire nei tempi idonei per arrivare a fermare le neurodegenerazione prima che il danno sia grave. Nello stabilire i tempi va considerato che tra il trapianto e la produzione autonoma dell’enzima all’interno dell’encefalo può passare anche un anno. Certo, possono esserci casi in cui si è eleggibili al trapianto anche più tardi, magari a tre anni, ma è l’eccezione e non la regola. Intervenendo in ritardo c’è il rischio concreto di andare a bloccare la malattia ad uno stadio troppo avanzato, per parlarci chiaro, quando il bimbo è già arrivato ad una situazione che lo porterà forzatamente ad una vita non autonoma in età adulta. Per fortuna oggi i ritardi nella diagnosi si sono molto ridotti rispetto al passato" .    

I medici sono più veloci nel riconoscerla?

Un tempo non c’era nessuna terapia, in fondo riconoscerla non portava particolari benefici. Oggi, visto che le terapie ci sono, c’è anche più attenzione, perché qualche cosa si può fare e l’atteggiamento è cambiato. Mediamente la diagnosi oggi viene già fatta entro il primo anno, a volte a pochi mesi di vita: spesso tra gli 8 e i 14 mesi il bimbo viene avviato al trapianto. L’ultimo paziente in ordine di tempo che è arrivato da noi al San Gerardo ha appunto 8 mesi. Insomma, effettivamente si riesce nella maggior parte dei casi a fare il trapianto entro 14-24 mesi di vita, anche grazie alla disponibilità del sangue cordonale. Certo ci sono ancora diagnosi tardive o che sfuggono e la sensibilità non è mai troppa.

 

C’è possibilità di fare la diagnosi neonatale?
Tecnicamente si, nel senso che si potrebbe mettere in atto lo screening neonatale basato sul dosaggio enzimatico. In alcuni Paesi, compreso il nostro, sono in corso studi pilota in zone ristrette. Purtroppo il dosaggio enzimatico non discrimina tra forme gravi e lievi e potrebbe indurre implicazioni etiche riguardo alla decisione sul trattamento. Il rischio concreto è quello di andare a fare un trapianto ad un bimbo di poche settimane di vita che magari non avrebbe mai sviluppato un fenotipo grave e neppure intermedio. Magari avrebbe avuto un fenotipo Scheie, con una durata di vita normale: in questo caso il trapianto – che comunque richiede chemioterapia e un periodo di immunosoppressione – non è assolutamente opportuno. In realtà si sta progredendo anche sulla nostra capacità di predire il fenotipo sulla base del genotipo.
Recentemente è stato concluso presso il nostro Consorzio per la Genetica Molecolare Umana uno studio collaborativo europeo che ha analizzato il genotipo in 102 pazienti affetti da MPS1: questo studio ha dimostrato che in circa il 50 per cento dei casi è possibile predire il fenotipo dal genotipo. E’ probabile che questa percentuale sia destinata ad aumentare nel corso dei prossimi anni. Lo scenario che si pone per il futuro potrebbe anche essere quello della diagnosi prenatale nella MPS I con avvio al trapianto immediato per i casi che hanno una diagnosi molecolare chiaramente indicativa per forma grave e, per i casi la cui gravità è incerta sulla base della diagnosi molecolare, trattamento immediato con ERT nei primi mesi e monitoraggio clinico attento nel primo anno di vita per identificare i segni di gravità della malattia. Purtroppo non abbiamo sufficienti dati di pazienti trapiantati nei primi 6 mesi di vita per dimostrare che il trapianto può essere più efficace rispetto a quello effettuato dai 6 mesi ai due anni, ma, sulla base di molte considerazioni di ordine generale e dell’effetto della ERT se iniziata nei primi mesi di vita, è molto ragionevole pensare che i pazienti MPS I potrebbero avere un’evoluzione tanto più migliore  quanto più precocemente trapiantati.

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GUIDA alle ESENZIONI per le MALATTIE RARE (2019)

Malattie rare, GUIDA alle esenzioni

Con l'entrata in vigore dei nuovi LEA (15 settembre 2017) è stato aggiornato l’elenco delle malattie rare esenti.

OMaR (Osservatorio Malattie Rare), in collaborazione con Orphanet-Italia, ha realizzato una vera e propria Guida alle nuove esenzioni, ora aggiornata al 2019, con l'elenco ragionato dei nuovi codici, la lista completa di tutte le patologie esenti, le indicazioni su come ottenere l’esenzione e molto altro.

Clicca QUI per scaricare gratuitamente la Guida (aggiornata ad aprile 2019).

 


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