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Se iniziato nella prima infanzia, il trattamento sembra avere maggiori benefici nei pazienti più gravemente colpiti dalla malattia

Alcuni bambini affetti da malattie rare, purtroppo, non giungono mai a diventare grandi; ad altri, questa possibilità viene preclusa nonostante il fatto che la loro patologia abbia una prognosi variabile ma comunque in grado di garantire una sopravvivenza almeno fino alla quarta-quinta decade di vita. È il caso dei bambini affetti da mucopolisaccaridosi di tipo VI (MPS VI), altresì nota come sindrome di Maroteaux-Lamy, una malattia da accumulo lisosomiale che tra i vari sintomi annovera il blocco della crescita in altezza.

Considerata una forma ultra-rara del gruppo delle mucopolisaccaridosi, la sindrome di Maroteaux-Lamy è una malattia autosomica recessiva innescata dall’assenza dell’enzima arilsulfatasi B (ASB o N-acetilgalattosamina-4-solfatasi), che determina un accumulo tossico dei glicosaminoglicani (GAG) dermatan solfato e condroitina-4-solfato. Il deficit enzimatico è associato a un ventaglio di mutazioni, a carico dei geni GALNS e GLB1, a cui corrisponde un intervallo di severità della malattia, che può presentarsi in forma lieve, intermedia o grave. La MPS VI è una patologia multisistemica che in alcuni soggetti mostra una progressione rapida e un esordio precoce, mentre in altri avanza più lentamente e si manifesta in età adulta. Le forme a progressione rapida sono le più gravi, contraddistinte da bassa statura ed elevati livelli di glicosaminoglicani nelle urine (GAG >200 mcg/mg creatinina), oltre che da malformazioni ossee, soprattutto a carico delle articolazioni, e da scoliosi, cifosi, opacità corneale, sordità, insufficienza respiratoria, ridotta capacità polmonare e stenosi delle valvole cardiache. Il quadro delle forme lievi è meno severo e si caratterizza per un aumento moderato dei GAG (<200 mcg/mg creatinina) e per il fatto che non tutti i pazienti presentano necessariamente una statura più bassa.

La statura e i livelli di GAG sono esattamente i due parametri su cui fa perno lo studio pubblicato sulla rivista Molecular Genetics and Metabolism, condotto da un’equipe di ricerca internazionale che ha valutato l’impatto della terapia di sostituzione enzimatica a base di galsulfasi sulla crescita dei bambini con MPS VI. Gli effetti del farmaco sono stati rapportati agli intervalli di crescita, standardizzati per età, derivati dallo studio della storia naturale della malattia, informazioni che sono state appositamente raccolte, nel corso degli anni, come parametro di controllo per il monitoraggio dell’efficacia dei trattamenti.

In numerosi studi clinici, la terapia di sostituzione enzimatica ha dimostrato risultati incoraggianti sia nel miglioramento della funzionalità polmonare e cardiaca che nella riduzione dei GAG. Gli autori dell'indagine hanno analizzato i dati dei partecipanti inclusi in diversi di questi trial clinici, selezionando i pazienti in cui fossero stati misurati i valori basali di GAG e statura, e in cui la  statura fosse stata rilevata anche nel periodo di follow-up, ossia al termine della somministrazione della terapia di sostituzione enzimatica. Considerata la bassa prevalenza della malattia, è stato possibile eseguire l’analisi di soltanto 141 individui, il 68% dei quali manifestava la malattia nella forma grave.

I pazienti sono stati stratificati in 6 classi di età (anni 0-3; >3-6; >6-9; >9-12; >12-15 e >15-18), all’interno delle quali sono stati confrontati i soggetti con la forma a progressione rapida o lenta. Mediante i parametri di controllo, è stato possibile standardizzare i dati e creare un punteggio di crescita dei pazienti sottoposti a galsulfasi. Tale punteggio, denominato Z-score, ha permesso di tracciare una correlazione tra l’efficacia del trattamento, l’età di inizio dello stesso e il livello basale di GAG. Lo studio è particolarmente significativo perché l’altezza dei pazienti è un parametro strettamente legato al grado di severità della patologia: valori di altezza maggiori si associano a forme più leggere di MPS VI e a tempi di sopravvivenza più lunghi (anche fino a 40-50 anni).

In base a quanto emerso dallo studio, la terapia con galsulfasi è stata associata ad un aumento dello Z-score, e quindi dell'altezza, nei pazienti con elevati livelli basali di GAG (ossia con malattia più grave) che hanno iniziato il trattamento a 0-3, >3-6, >6-9, >9-12 e >12-15 anni di età. Al contrario, non sono stati rilevati aumenti di punteggio per i pazienti che hanno iniziato la terapia nella fascia di età più alta (tra i 15 e i 18 anni) né per tutti quelli con bassi livelli di GAG al basale (indipendentemente dall'età di avvio del trattamento). In generale, i risultati sembrano suggerire che la terapia sostitutiva con galsulfasi abbia un impatto, sulla crescita dei pazienti, dipendente dalla gravità iniziale della malattia e dall'età di avvio del trattamento.

Sul piano molecolare, non è ancora chiaro cosa determini il blocco della crescita nelle persone affette da MPS VI, anche se sono state chiamate in causa disfunzioni dei condrociti, anomalie nella cartilagine di accrescimento o esagerate risposte infiammatorie. Tuttavia, in base alle evidenze dello studio, gli autori sottolineano come una diagnosi precoce della malattia sia essenziale per iniziare il prima possibile la terapia con galsulfasi, massimizzando gli effetti del trattamento sul potenziale di crescita dei pazienti.



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