Il punto su terapia e presa in carico con l’intervista al Prof. Aurelio Maggio
Anemia mediterranea, malattia di Cooley, beta talassemia, talassemia major o talassemia trasfusione-dipendente: termini diversi per indicare una grave forma di anemia emolitica, ossia una malattia dei globuli rossi che, per un difetto genetico, non completano a livello midollare il ciclo di maturazione, per cui sono carenti di emoglobina ed esposti a una continua e rapida distruzione. La talassemia è nota anche come anemia mediterranea a causa della originaria distribuzione geografica: infatti, si verifica più spesso nelle persone di origine italiana, greca, medio-orientale, sud-asiatica e africana. Le persone affette da beta talassemia in Italia sono almeno 7000. Oltre 3 milioni sono i portatori sani, con punte di maggiore incidenza in Sardegna (12,9%), Sicilia (7-8%) e Puglia (5-8%).
La causa della talassemia è rappresentata dalla presenza di difetti nei geni che regolano la produzione dell’emoglobina, a livello del DNA: l’unico modo per contrarre la patologia è ereditare uno o più geni dell’emoglobina difettosi dai propri genitori. L’anemia mediterranea viene ereditata in maniera autosomica recessiva: perché si verifichi la nascita di figli malati occorre che entrambi i partner della coppia siano portatori sani. Ma cosa vuol dire vivere oggi con la talassemia? Le terapie convenzionali e quelle avanzate, insieme ai grandi progressi nel campo della genetica, tratteggiano oggi un futuro sempre meno preoccupante per le persone affette da beta talassemia. Ne abbiamo parlato con il prof. Aurelio Maggio, Direttore dell’Ematologia e Malattie Rare degli Ospedali Riuniti “Villa Sofia Cervello” di Palermo.
Professor Maggio, qual è l’aspettativa di vita di un bambino con talassemia?
Ipotizziamo che oggi nasca un bel bambino, potremmo chiamarlo Marco, che oltre ad avere dei tratti somatici ben precisi che lo caratterizzeranno, come ad esempio gli occhi verdi ed i capelli scuri, avrà nel suo patrimonio genetico anche l’informazione che ci dice che si tratta di un bambino affetto da talassemia. Bene, possiamo dire che Marco avrà un'aspettativa di vita ben più longeva rispetto ad un altro bambino con talassemia nato, ad esempio, 15-20 anni fa. Se consideriamo che, oggi, alcuni pazienti con talassemia raggiungono un’età superiore ai 60 anni – in Sicilia ad esempio la mediana di vita relativa a questi pazienti è di 45 anni e nei prossimi anni si sposterà almeno a 55 anni – possiamo dire, con ragionevole certezza, che l’aspettativa di vita di Marco sarà superiore ai 60 anni, e quasi sovrapponibile a quella di un bambino non affetto dalla talassemia. Questo a condizione che Marco venga ben curato.
Anche la qualità di vita di un bambino con talassemia è migliorata?
Sì, decisamente. Il nostro Marco, così come per l’aspettativa di vita, avrà, anche, una qualità della vita, nettamente, migliore rispetto ad un bambino con talassemia nato 15-20 anni fa. Questi due miglioramenti - l’accresciuta longevità e uno stato di salute generale migliore – sono riconducibili al fatto che da un lato Marco può utilizzare una terapia chelante che si somministra per bocca e che gli permetterà di ridurre gli accumuli di ferro nel fegato e nel cuore e quindi di accusare meno danni d’organo causati proprio da questi accumuli, dall’altro che il sangue che riceverà, attraverso le trasfusioni, sarà controllato, in modo più sicuro onde evitare le infezioni da epatite C che fino agli ’90 causavano un danno epatico irreversibile.
Quali sono, oggi, le limitazioni che comporta la malattia?
Marco non avrà particolari limitazioni nella sua vita. Potrà fare tutte le attività che un bambino sano fa nel corso della propria vita: potrà giocare, andare a scuola, viaggiare, fare attività sportiva a livello amatoriale. E chissà domani, se ben seguito e curato, dopo opportuni controlli, Marco potrebbe anche praticare sport a livello agonistico. Da adulto potrà lavorare e pensare, se lo desidera, di costruirsi anche una famiglia. In un paziente ben curato, infatti, non si registrano problemi significativi di infertilità. In sintesi, Marco potrà vivere una vita piena, avere dei figli e diventare nonno. Nel caso di una bambina talassemica, chiamata Maria, potrebbe essere una mamma come le sue coetanee. L’unica vera e importante limitazione rimane la necessità di doversi recare in ospedale ogni 15-20 giorni per fare la trasfusione di sangue, che consente di innalzare il valore dell’emoglobina, la proteina che trasporta l’ossigeno nel sangue, a livelli accettabili, oltre ad eseguire altri controlli di laboratorio e strumentali periodici.
Quando insorgono i primi sintomi della malattia e in cosa consistono?
In un bambino affetto da una forma grave di talassemia, ossia quella in cui sono necessarie le continue trasfusioni di sangue, i sintomi insorgono entro i primi due anni di vita. In questa fase, il bambino è inappetente, cresce poco e si rende necessario trasfonderlo. Nelle forme meno gravi – quelle non trasfusione-dipendenti – i sintomi possono insorgere anche dopo i 5-6 anni di vita. In questi ultimi casi può esserci solo, sporadicamente, la necessità di ricorrere alla trasfusione di sangue. Ci sono, infine, forme molto lievi in cui i primi sintomi possono insorgere, anche, tra i 15-20 anni di età.
Che ruolo svolgono le famiglie e i caregiver nell’accettazione della malattia da parte del bambino?
I genitori o i caregiver di un bambino talassemico svolgono un ruolo cruciale per la sua corretta crescita emotiva. Se i genitori considereranno il proprio figlio come un bambino come tutti gli altri e la malattia solo come uno degli aspetti della sua vita, e non come il principale e totalizzante aspetto, allora anche il bambino si percepirà ‘uguale’ agli altri bambini e considererà le varie terapie, trasfusionali e chelanti, come utili strumenti che gli permettono di condurre una vita piena. Diversamente, il bambino faticherà ad accettare il suo stato di paziente e tenderà a rifiutare le cure, con enormi ricadute negative per il suo stato di salute e le sue prospettive di una vita longeva e sana.
Professor Maggio, per i pazienti con talassemia cosa cambia, a livello terapeutico, nel passaggio dall’età pediatrica a quella adulta?
Con il passaggio all’età adulta sopraggiungono complicanze che per essere affrontate rendono necessarie terapie aggiuntive alla trasfusione e alla chelazione. Tra le complicanze più ricorrenti oggi troviamo l’osteoporosi, causata da una degenerazione della matrice ossea, o un inizio di intolleranza glucidica. Le complicanze sono causate da una non corretta terapia, trasfusionale e chelante, seguita negli anni dell’infanzia e dell’adolescenza. Se il nostro Marco, che nasce nel 2023, seguirà terapie trasfusionali e chelanti in maniera appropriata, potrà avere un carico sensibilmente ridotto di complicanze e dunque non necessitare di ulteriori terapie.
Quali sono le terapie convenzionali per la talassemia e a cosa servono?
Le terapie convenzionali sono le trasfusioni di sangue e la terapia ferrochelante. Con le trasfusioni periodiche si mira a corregge l’anemia. Il paziente con talassemia, nella forma severa, è anemico con livelli di emoglobina al di sotto di 7 grammi, mentre dovrebbe avere un valore di emoglobina, nella donna, pari a circa 13 grammi, e pari a circa 14 grammi nell’uomo. Con la chelazione invece si mira a correggere l’accumulo di ferro negli organi interni e vitali del paziente, come il cuore e il fegato. Tale accumulo si determina per via delle continue trasfusioni, poiché il ferro è contenuto nei globuli rossi trasfusi. La terapia ferrochelante deve essere somministrata dopo che il bambino ha eseguito almeno 10 trasfusioni di sangue.
Esistono anche delle possibilità terapeutiche ulteriori, sviluppate in epoca recente. Tra queste esiste un farmaco che riduce il fabbisogno trasfusionale nei pazienti con talassemia major, disponibile per pazienti che hanno specifiche caratteristiche riscontrate da una valutazione specialistica. Tale farmaco agisce sulla maturazione intra-midollare dei globuli rossi e permette che questi maturino in una percentuale più alta, riducendo, conseguentemente, il numero di trasfusioni per anno. Inoltre, sono, in via di sperimentazione terapie che aumentano l’emoglobina agendo sul metabolismo di alcuni enzimi dei globuli rossi, aumentandone la vita media, e altri che, modificando il micro-ambiente midollare, attraverso il controllo dei depositi di ferro, migliorano la produzione dei globuli rossi. Tutte queste opzioni terapeutiche devono essere attentamente valutate insieme allo specialista del centro riferimento.
Quali sono le principali cause di morte nei pazienti con talassemia?
Negli anni passati la cardiopatia era di gran lunga la principale causa di morte per i pazienti con talassemia, per via degli accumuli di ferro che si depositavano sul cuore e che determinavano l’insufficienza cardiaca. Con l’aumentata efficacia delle terapie chelanti, la cardiopatia si è ridotta moltissimo e quindi sono rimaste soprattutto le complicanze da infezioni, i tumori, l’osteoporosi, il diabete e l’epatocarcinoma, quest’ultimo causato dalla presenza dell’epatite C in pazienti nati prima dell’obbligo di screening per l’epatite sul sangue dei donatori. Nei prossimi anni questa specifica complicanza verrà azzerata proprio grazie alla corretta gestione del rischio infettivo trasfusionale. Nei pazienti talassemici non è mai stata rilevata una maggior incidenza di altri tumori rispetto alla popolazione sana.
Quante volte, mediamente, una persona con talassemia deve recarsi in ospedale in un anno?
La frequenza è variabile in relazione al numero di complicanze e alla severità del tratto talassemico. Tuttavia, possiamo dire che mediamente sono necessari due accessi in ospedale al mese per la trasfusione, poi altri accessi periodici per controlli che possono essere annuali, semestrali o trimestrali e che servono a monitorare l’insorgere o lo sviluppo delle complicanze di cui abbiamo parlato. Ad esempio, i controlli con la risonanza magnetica sono molto importanti per verificare i depositi di ferro nel cuore, nel fegato o nel pancreas. La densitometria ossea, invece, è utile per monitorare l’osteoporosi. In alcuni pazienti meno gravi è importane controllare, tramite TAC, se c’è un’eritropoiesi espansa a livello della colonna vertebrale. Si tratta di esami che vanno programmati durante l’anno e che necessitano di ulteriori accessi in ospedale. Mediamente, in un anno, possono essere necessari circa 25-30 accessi nella propria struttura ospedaliera di riferimento.
Ci sono delle prospettive di guarigione?
La prima possibilità è rappresentata dal trapianto di midollo osseo, che si basa su una chemioterapia finalizzata a distruggere il midollo del bambino per fare spazio al nuovo midollo che verrà trapiantato da un donatore compatibile. Usualmente un donatore compatibile può essere un fratello o una sorella, raramente può essere uno dei due genitori. Ma anche tra fratelli la compatibilità è un evento raro, che può avvenire nel 25-30% dei casi. Pertanto, nella maggioranza delle famiglie non esiste un donatore compatibile e quindi il bambino non può accedere a questa terapia. Inoltre è preferibile eseguire il trapianto di midollo da donatore compatibile in età pediatrica, poiché è quella in cui il paziente è libero da possibili complicanze a cui abbiamo già fatto cenno. È importante che il paziente non abbia complicanze, per ridurre gli effetti collaterali della chemioterapia necessaria a fare spazio al midollo sano. Esistono poi delle prospettive di guarigione che ad oggi si basano sulla terapia genica e sull’editing del genoma. Per la terapia genica si tratta di aggiungere – tramite un virus innocuo, chiamato lentivirus – un’informazione genetica all’interno delle cellule staminali prelevate dal paziente. L’informazione genetica che bisogna inserire è quella assente in questa tipologia di pazienti, ossia la possibilità di sintetizzare le catene beta dell’emoglobina mancanti. Per inserire questa nuova informazione è necessario ‘fare spazio’ con una chemioterapia, per poi trapiantare le cellule del paziente stesso che, una volta modificate geneticamente, conservano le informazioni per sintetizzare un quantitativo di emoglobina normale. Con questa tecnica si è raggiunto un risultato eccellente: oltre il 90% dei pazienti trattati è guarito, diventando del tutto trasfusione-indipendente. Purtroppo, proprio quando si stava pensando di attivare vari centri in Europa che fossero in grado di effettuare questa terapia, coinvolgendo così un numero maggiore di pazienti, l’azienda titolare del farmaco ha deciso, per questioni economiche, di abbandonare il mercato europeo e mantenere attivo solo quello americano. Nell’editing genomico si vanno a tagliare delle sequenze di DNA, contenuto nelle cellule del paziente, per sostituirle con delle sequenze corrette. Le sequenze che vengono tagliate sono quelle che inibiscono la sintesi dell’emoglobina fetale. Quest’ultima tipologia di emoglobina è presente nel nostro organismo solo in età fetale e contiene catene gamma, per poi essere sostituita dall’emoglobina adulta che contiene catene beta. Nei pazienti talassemici, questo passaggio da catene gamma a catene beta comporta l’anemia. Ripristinando, invece, la presenza di emoglobina fetale, e quindi di catene gamma, si ottiene il risultato di avere livelli di emoglobina normali. L’azienda titolare di questo metodo ha attivato la procedura per la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio all’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). Se il parere dell’EMA sarà positivo, la procedura passerà al vaglio delle agenzie regolatorie nazionali (dell’AIFA in Italia) e, in caso di responso favorevole, potrà essere utilizzata nei pazienti.
Per concludere, quali sono le prospettive future nell’ambito della talassemia?
Tra l’accresciuta efficacia delle terapie convenzionali e le nuove terapie non convenzionali, che si aggiungono alle possibili sperimentazioni nel campo della genetica, possiamo dire che stiamo attraversando un periodo con molte innovazioni favorevoli in questo settore, che ha già prodotto un cambiamento nella storia clinica di questa patologia e che promette di fornire ulteriori miglioramenti. Quello che il nostro gruppo ha già fatto è identificare il paziente ideale a cui somministrare questi trattamenti innovativi. Infatti, in collaborazione con l’International Working Group, costituitosi a Palermo nel 2017, e grazie al supporto dell’Associazione Franco e Piera Cutino, abbiamo pubblicato due algoritmi prognostici per identificare pazienti con talassemia major o intermedia soggetti a sviluppare un numero elevato di complicanze o ad avere un maggior rischio di mortalità. Nel nostro centro stiamo già utilizzando queste procedure di rischio.
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