Terapia genica

La maggior parte dei pazienti ha raggiunto e mantenuto l’indipendenza da trasfusioni, con livelli di emoglobina significativamente migliorati

Milano - In occasione dell'edizione virtuale del 25° Congresso annuale della European Hematology Association sono stati presentati i nuovi dati derivanti dagli studi clinici di Fase III Northstar-2 e Northstar-3, attualmente in corso per valutare l’impiego della terapia genica betibeglogene autotemcel (beti-cel), precedentemente nota come LentiGlobin, nel trattamento della beta talassemia trasfusione-dipendente (TDT).

La TDT è una malattia genetica grave causata da mutazioni nel gene della beta-globina che inducono valori di emoglobina ridotti o assenti. Per sopravvivere, le persone affette da TDT sono quindi costrette a sottoporsi a trasfusioni croniche di sangue per tutta la vita. Beti-cel è una terapia genica una tantum mirata contro la causa genetica all’origine della TDT, attraverso l’aggiunta di copie funzionali di una forma modificata del gene della beta-globina nelle cellule staminali ematopoietiche del paziente.

Studio Northstar-2 (HGB-207): risultati di efficacia

Al 3 marzo 2020, tutti i 23 pazienti inclusi nella sperimentazione sono stati trattati e seguiti per una media di 19,4 mesi di follow-up. Al momento dell’analisi dei dati, 19 pazienti avevano raggiunto un periodo di follow-up sufficiente per la valutazione dell’indipendenza da trasfusioni (TI), un parametro definito dall’assenza di trasfusioni da almeno 12 mesi e dal mantenimento di un valore medio ponderato di emoglobina (Hb) pari o superiore a 9 g/dL.

L'89% dei pazienti valutabili (17/19) ha raggiunto la TI, con un valore medio ponderato di emoglobina (Hb) pari a 11,9 g/dl. Questi 17 pazienti, precedentemente, necessitavano di una media di 17,5 trasfusioni all'anno.

Nei pazienti trasfusione-indipendenti si è osservato un miglioramento della dis-eritropoiesi e della produzione anomala globuli rossi. I pazienti trasfusione-indipendenti hanno dimostrato un miglioramento della popolazione cellulare del midollo osseo e del rapporto M:E (rapporto mieloide-eritroide), indice di una ripresa della funzione del midollo osseo. Tali effetti dimostrano il potenziale di beti-cel nel modificare la storia naturale della malattia nei pazienti affetti da TDT.

Nello studio, inoltre, sono stati osservati miglioramenti nei livelli di ferro, misurati rispetto alla ferritina sierica e ai livelli di epcidina (proteine coinvolte nel deposito e nell'omeostasi del ferro), e si è registrata una tendenza verso una migliore gestione del sovraccarico di ferro. Oltre metà dei pazienti ha interrotto la terapia chelante, necessaria per ridurre l'eccesso di ferro causato dalle trasfusioni croniche di sangue. Sette pazienti su 23 hanno iniziato a ricorrere alla flebotomia per ridurre il ferro in eccesso.

Studio Northstar-3 (HGB-212): risultati di efficacia

Al 3 marzo 2020, 15 pazienti inclusi nello studio sono stati trattati e hanno raggiunto un follow-up mediano di 14,4 mesi.

Il 75% (6 su 8) dei pazienti valutabili ha raggiunto la TI (con valori medi ponderati di Hb totale pari a 11,5 g/dL durante la TI) e ha continuato a mantenerla per una durata media di 13,6 mesi al momento dell’analisi dei dati.

L'85% dei pazienti (11/13) con un follow-up di almeno sette mesi non aveva ricevuto alcuna trasfusione per più di sette mesi al momento dell’analisi dei dati. Questi 11 pazienti, precedentemente, necessitavano di una media di 18,5 trasfusioni l’anno. 

Studi Northstar-2 e Northstar-3: dati di sicurezza

Gli eventi avversi (EA) non severi osservati durante i due studi di Fase III e ritenuti associati o presumibilmente riconducibili a beti-cel sono stati: tachicardia, dolore addominale, dolore agli arti, leucopenia, neutropenia e trombocitopenia. Un evento avverso grave (SAE), di trombocitopenia protratta, è stato ritenuto potenzialmente associato a beti-cel. Nello studio Northstar-2, gli SAE post-infusione verificatisi in almeno 2 pazienti comprendevano tre eventi di malattia epatica veno-occlusiva e due di trombocitopenia. Nello studio Northstar-3, gli SAE post-infusione verificatisi in almeno 2 pazienti comprendevano due eventi di piressia. In entrambi gli studi di Fase III non si è verificato nessun decesso, nessun fallimento del trapianto di cellule staminali ematopoietiche e nessun caso di leucemia e linfoma.

“I pazienti con TDT producono una quantità insufficiente di emoglobina tanto che la loro sopravvivenza è legata a trasfusioni croniche; ciò significa sottoporsi a continue visite in ospedale e dover assumere farmaci per prevenire il danno dovuto al sovraccarico di ferro legato alle trasfusioni. Questa circostanza finisce per rendere sfidante la gestione quotidiana della patologia”, commenta Franco Locatelli, Professore Ordinario di Pediatria all’Università “La Sapienza” di Roma e Direttore del Dipartimento di Oncoematologia e Terapia Cellulare e Genica dell'Ospedale Bambino Gesù di Roma. “I dati presentati, che mostrano come i pazienti siano liberi dalle trasfusioni e mantengano livelli di emoglobina pressoché normali dopo il trattamento con beti-cel, rappresentano un risultato di grande prospettiva per chi convive con TDT.”

“Grazie ad oltre un decennio di esperienza in ambito clinico nello studio della terapia genica in pazienti affetti da TDT di diverse fasce d'età e genotipi, abbiamo acquisito una conoscenza approfondita degli esiti del trattamento nella pratica clinica", dichiara David Davidson, Chief Medical Officer di bluebird bio. "Vedere i pazienti raggiungere la TI, e mantenere nel tempo questo beneficio clinico positivo con livelli di emoglobina consistenti, riflette la nostra visione iniziale su beti-cel. I dati a lungo termine raccolti, che dimostrano miglioramenti nell'istologia del midollo osseo, equilibrio nei livelli di ferro e nella biologia dei globuli rossi, indicano che beti-cel può consentire di correggere la fisiopatologia sottostante la beta-talassemia trasfusione-dipendente”.

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