Il farmacologo di Catania prende ad esempio la terapia genica per la talassemia: “Il prezzo sarà alto, ma sarà comunque un terapia 'costo–efficace'. Chiaramente non si potranno trattare tutti i pazienti in una sola tornata”

A margine della XVIII Conferenza Nazionale sulla Farmaceutica, tenutasi a Catania lo scorso 22 febbraio, Osservatorio Malattie Rare ha intervistato il prof. Filippo Drago, Professore Ordinario di Farmacologia, titolare della Cattedra di Farmacologia Clinica, Direttore del Dipartimento di Scienze Biomediche e Biotecnologiche dell'Università di Catania. Nel corso del convegno, il prof. Drago è intervento sul tema delle “Nuove frontiere della negoziazione dei farmaci innovativi”.

Lei, prof. Drago, ha da anni una visione analitica del mondo farmaceutico, con un occhio sempre attento agli aspetti regolatori. Come è cambiata, nel tempo, l’attenzione al mondo delle malattie rare?

Fino a pochi anni fa, le malattie rare erano orfane di investimenti e di terapie, ma oggi le opzioni terapeutiche, in molti casi, iniziano ad esserci. In generale, l’interesse verso le patologie rare da parte delle aziende farmaceutiche è aumentato per due motivi principali. Una prima ragione sono gli incentivi previsti dalla Direttiva CE 1414/2000 e il fatto che, in contrattazione, normalmente vengono loro riconosciuti da AIFA prezzi più alti rispetto agli altri prodotti. Un secondo motivo è da ricercare in quel fenomeno che ha dato vita a quelli che negli Stati Uniti vengono definiti “rich orphans” ovvero il fatto che un farmaco possa iniziare il proprio percorso di sviluppo e regolatorio con una prima indicazione orfana per poi sviluppare indicazioni meno rare; in questi casi, ovviamente, si perde quella che possiamo chiamare 'orfanicità' ma si ottengono comunque prezzi mediamente più alti. Personalmente non attribuisco a questo comportamento un'interpretazione negativa perché, in ultima istanza, questo meccanismo consente di offrire opportunità terapeutiche ai pazienti affetti da malattie rare che altrimenti non ne avrebbero, determinando anche una sostenibilità economica per l’azienda.
Il nostro Paese ha il maggior numero di farmaci approvati per malattie rare, oncologiche e non, e questo dimostra una particolare attenzione dell’ente regolatorio italiano a questo tema. Il problema è spesso nei tempi di accesso a questi farmaci, che sono più lunghi, perché AIFA ha la straordinaria capacità di contrattare prezzi più bassi rispetto ad altri Paesi, ma la conseguenza di ciò è che le aziende sono incentivate a iniziare il percorso regolatorio fuori dall’Italia.

Parliamo di terapie avanzate: il nostro Paese ha raggiunto una leadership scientifica in questo ambito. Secondo lei, oggi l’Italia è pronta a cogliere le opportunità di sviluppo, oltre che terapeutiche, offerte da questi nuovi approcci?

Le terapie avanzate rappresentano una straordinaria opportunità per il nostro Paese. Ciò vale sia sul piano terapeutico ma anche sul piano dell’innovazione organizzativa del sistema sanitario e dello sviluppo industriale, con la possibilità di insediamento di “cell factories” e altri tipi di stabilimenti. Credo che, al momento, per poter cogliere tutte le opportunità, manchi una strategia chiara e condivisa che sia in grado di coagulare istituzioni, sistema ospedaliero e mondo del privato in una direzione comune. Sarebbe utilissimo chiamare a raccolta tutti gli stakeholder per elaborare un piano comune. Recentemente, ci sono state polemiche rispetto a una dichiarazione del Prof. Locatelli, da poco eletto Presidente del CSS, che ha affermato che il nostro Paese sarebbe in grado di produrre terapie CAR-T a costo ridotto. Concordo con lui che tecnicamente sarebbe possibile, ma è importante fare valutazioni sulle ricadute giuridiche in merito al pieno rispetto delle normative internazionali sui brevetti.

Quali sono le tematiche principali riguardanti la negoziazione di questi nuovi trattamenti ad altissimo contenuto di innovazione?

In merito alle terapie avanzate intravedo un problema di fondo perché questi approcci terapeutici non sono neppure più farmacologici, e quindi dobbiamo riconsiderare completamente i nostri parametri di valutazione. Negli anni, siamo passati dalle cosiddette “piccole molecole” per le quali vigeva il concetto di “less for more”, ovvero prezzi bassi per molti pazienti, ai farmaci biotech sviluppati nell’ottica del “more for less”, ovvero prezzi alti per pochi pazienti. Oggi stiamo passando alle terapie avanzate, che addirittura abbandonano l’approccio farmacologico per tecniche che includono terapie geniche, terapie tissutali, terapie geno-tissutali o addirittura digitali. Inoltre, è ormai evidente come queste terapie avanzate rappresentino una estremizzazione della medicina di precisione e siano basate su tecniche di sviluppo estremamente complesse, determinando, così, costi particolarmente alti.
Questi costi, però, devono essere contestualizzati: prendiamo un esempio concreto come quello della terapia genica per la beta talassemia, che dovrebbe essere introdotta quest’anno con un prezzo potenzialmente molto alto, in particolare considerando che la malattia non può essere considerata rara dal punto di vista epidemiologico. Il razionale di un prezzo elevato si trova nella possibilità di offrire una cura definitiva ai pazienti talassemici, evitando costi quali quelli legati alle trasfusioni di sangue e alla connessa somministrazione di chelanti del ferro, che devono essere calcolati per tutta la durata della vita di questi pazienti. Valutando in dettaglio i costi evitati, scopriamo con sorpresa di trovarci di fronte ad un trattamento costo-efficace.

Incredibile in effetti! Allora, come può comportarsi l’ente regolatorio di fronte ad un trattamento costo-efficace ma estremamente costoso come questo?

Innanzitutto, è evidente che non si potranno trattare tutti i pazienti talassemici in un’unica tornata, ma si dovranno trovare modelli di temporizzazione dell’applicazione dell’intervento terapeutico sui diversi gruppi di pazienti, cosi come si è già fatto per la terapia dell’HCV.
Inoltre si dovranno individuare modelli di negoziazione completamente nuovi: AIFA ha una straordinaria esperienza e competenza in termini di “managed entry agreements” che però, nella loro classica formulazione, non si potranno più utilizzare perché molti dei nuovi trattamenti che dovranno essere negoziati sono eseguiti in “one-shot”. I principi che consentivano una progressione terapeutica connessa ad una progressività del pagamento non si possono quindi applicare. E questa progressione invece deve essere mantenuta per motivi di sostenibilità economica del nostro sistema sanitario e perché mancano spesso i dati di efficacia a lungo termine per questi trattamenti.
Un’ipotesi alternativa che intravedo è concordare un down-payment iniziale a copertura di tutti i costi tecnici di somministrazione e poi una rateizzazione dei pagamenti basata sui costi evitati dalla progression-free survival. AIFA, secondo alcune dichiarazioni, sembrerebbe orientarsi verso forme più nette di success-fee, ovvero non prevedere alcun pagamento iniziale per poi rimborsare l’azienda solo laddove il trattamento si dimostri efficace. La criticità che intravedo in questo approccio è che potrebbe essere applicato solo per le aziende di più grandi dimensioni, in grado di sostenere il burden finanziario di un accordo di questo tipo; invece, in molti casi a sviluppare queste terapie sono piccole biotech frutto di spin-off che farebbero fatica a sopportare questo peso. Le formule dipenderanno quindi dalla solidità e dalla disponibilità della singole aziende.

Lei ha citato la talassemia, una condizione per molti versi emblematica. La patologia, infatti, ha un'alta prevalenza in alcune regioni, come la Sicilia, ma sembrerebbe che i primi centri di eccellenza siano collocati fuori da questa Regione. Che succederà? Quali problemi si incontreranno?

Sia per le terapie cellulari sia per quella per la talassemia, vale il principio che le procedure potranno essere tecnicamente realizzate solo in pochi centri d’eccellenza. Queste terapie, almeno in una fase iniziale, potranno essere applicate solo in pochi centri che oggi sembrano concentrati nel Nord Italia, non certo perché altrove manchino competenze e know-how quanto attrezzature e personale: questo è un problema che dovrebbe essere affrontato alla radice e che fa parte di quel grande lavoro organizzativo da intraprendere per farsi trovare pronti alla sfida delle terapie avanzate come 'sistema Paese'.
La mobilità, nel breve termine, potrebbe rappresentare un problema, sia in termini logistici che di flusso finanziario. È qualcosa su cui dobbiamo lavorare, ma io credo che le aziende farmaceutiche avranno tutto l’interesse a favorire lo sviluppo di centri di eccellenza in tutta Italia e in particolare in Sicilia.

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