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Dimostrati una prolungata sopravvivenza libera da eventi, un aumento della funzione motoria e il raggiungimento di specifici traguardi

Basilea – Novartis Gene Therapies ha annunciato nuovi dati ad interim dello studio clinico di Fase III STR1VE-UE, attualmente in corso con onasemnogene abeparvovec (Zolgensma), i quali hanno dimostrato che i pazienti con atrofia muscolare spinale di tipo 1 (SMA 1) hanno continuato a sperimentare significativi benefici terapeutici, tra cui una sopravvivenza libera da eventi, un miglioramento rapido e sostenuto della funzione motoria e il raggiungimento di specifici traguardi motori, anche nel caso di alcuni pazienti con malattia al basale più aggressiva rispetto agli studi precedenti.

STR1VE-EU è stato disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di una singola infusione endovenosa di onasemnogene abeparvovec in pazienti con SMA di tipo 1 con meno di sei mesi di età al momento della somministrazione della terapia genica, con una o due copie del gene di backup SMN2 e con delezione bi-allelica del gene SMN1 o con mutazioni puntiformi. L’età media al dosaggio era di 4,1 mesi e l’età media al momento della comparsa dei sintomi era di 1,6 mesi. Il punteggio medio del punteggio del Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP-INTEND) al basale era pari a 28. Trentuno pazienti su 33 (93,9%) erano in grado di deglutire liquidi sottili e 10 (30,3%) necessitavano di supporto nutrizionale al basale. Nove pazienti su trenta (27,3%) richiedevano supporto ventilatorio al basale.

All’ultima visita prima del cut-off dei dati, i pazienti in STR1VE-EU avevano un’età compresa tra 6,9 e 18,6 mesi e la durata media dello studio era di 10,6 (1,8-15,4) mesi. Trentuno pazienti su 32 (97%) della popolazione intent-to-treat (ITT) sono sopravvissuti senza eventi, inclusi 30 (93,8%) che avrebbero potuto raggiungere i 10,5 mesi di età e 18 (56,3%) che avrebbero potuto raggiungere i 13,6 mesi. Un evento è definito come la necessità di tracheotomia o la necessità di ≥16 ore di assistenza respiratoria al giorno (tramite supporto ventilatorio non invasivo) per ≥14 giorni consecutivi in assenza di una malattia acuta reversibile, esclusa la ventilazione perioperatoria. La storia naturale della malattia non trattata indica che solo il 50% e il 25% dei bambini con SMA di tipo 1 sopravvivrà senza eventi quando raggiungeranno rispettivamente i 10,5 mesi e i 13,6 mesi di età.

Ventuno pazienti (65,6%) hanno raggiunto traguardi motori mai osservati prima nella storia naturale della SMA di tipo 1. Questo numero include sei pazienti (18,8%) che potevano stare seduti in modo autonomo per ≥10 secondi (l’endpoint primario di efficacia), 20 pazienti (66,7 %) che hanno raggiunto il controllo della testa, otto (25%) che erano in grado di rotolare su un fianco dalla posizione supina e uno che poteva stare in piedi con assistenza, gattonare e camminare con assistenza.

L’aumento medio del punteggio CHOP INTEND dal basale è stato di 5,9 punti (n = 31), osservato un mese dopo la somministrazione, 10,1 punti a 3 mesi (n = 29) dopo la somministrazione e 13,3 punti a sei mesi (n = 27) post-dosaggio. Ventuno bambini (65,6%) arruolati in STR1VE-EU hanno ottenuto e mantenuto un punteggio CHOP INTEND ≥40 punti e 12 bambini (37,5%) sono stati in grado di ottenere un punteggio ≥50. Secondo la storia naturale della malattia, i pazienti con SMA di tipo 1 non trattata non raggiungono quasi mai un punteggio CHOP INTEND ≥40.

La maggior parte (91,7%) dei pazienti liberi da supporto ventilatorio al basale è rimasta completamente priva di supporto ventilatorio, o ha ricevuto supporto BiPAP profilattico durante lo studio, per ragioni acute. Due terzi (66,7%) dei pazienti nella popolazione ITT sono stati in grado di nutrirsi per via orale senza bisogno di supporto nutrizionale, un importante indicatore di stabilizzazione/arresto della progressione della malattia.

Come riportato in precedenza, un paziente ha interrotto lo studio a causa di un grave evento avverso di danno cerebrale ipossico-ischemico e distress respiratorio, che ne ha provocato la morte. Sulla base dei risultati dell’autopsia, Novartis e lo sperimentatore hanno considerato gli eventi e il decesso non correlati al trattamento con onasemnogene abeparvovec. Trentadue pazienti su 33 hanno segnalato almeno un evento avverso (EA), e sei pazienti hanno manifestato eventi avversi gravi che sono stati considerati dallo sperimentatore correlati a onasemnogene abeparvovec. Ventinove pazienti su 33 (87,9%) hanno riscontrato aumenti delle transaminasi epatiche, alcuni dei quali sono stati segnalati come eventi avversi, ma tutti si sono risolti con l’uso di prednisolone. Quattro pazienti hanno riportato riduzioni della conta piastrinica <75.000, tre delle quali erano anomalie di laboratorio isolate, senza eventi avversi segnalati. Nel complesso, non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza, e gli eventi avversi riportati sono stati coerenti con il profilo di sicurezza cumulativo di onasemnogene abeparvovec.

“Stiamo osservando ulteriori evidenze del potenziale di onasemnogene abeparvovec di arrestare efficacemente la perdita di motoneuroni dopo un’infusione endovenosa una tantum. Nello studio clinico STR1VE-EU, i pazienti hanno ottenuto rapidi miglioramenti della funzione motoria in seguito al trattamento con onasemnogene abeparvovec, con la maggior parte di loro che ha già raggiunto specifici traguardi motori mai osservati prima nella storia naturale della SMA di tipo 1”, ha dichiarato il professor Eugenio Mercuri, del Dipartimento di neurologia pediatrica dell’Università Cattolica di Roma. “Questi risultati intermedi sono particolarmente incoraggianti, considerando che STR1VE-EU include alcuni pazienti con un fenotipo più grave rispetto agli studi START e STR1VE-US, a ulteriore supporto del positivo profilo rischi/benefici della terapia genica anche in questa popolazione più fragile”.

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