Una nuova molecola, ancora nelle prime fasi di sperimentazione, potrebbe essere usata in combinazione con il farmaco nusinersen, già approvato per la SMA
USA – In contemporanea alla recente approvazione americana di nusinersen, una terapia 'antisenso' indicata per il trattamento dell'atrofia muscolare spinale (SMA), la rivista Neuron ha pubblicato uno studio scientifico che potrebbe portare ad aumentare l'efficacia di questo nuovo farmaco. Un gruppo di ricercatori della Johns Hopkins School of Medicine sembra aver dimostrato, su modelli animali di SMA, che una molecola in grado di intervenire su uno specifico bersaglio biologico, individuato dagli stessi scienziati, potrebbe essere potenzialmente utilizzata in combinazione con nusinersen per incrementarne gli effetti benefici.
L'atrofia muscolare spinale (SMA) è una rara malattia neurodegenerativa che provoca il progressivo indebolimento della muscolatura corporea a causa della perdita dei motoneuroni, le cellule nervose che controllano il movimento dei muscoli. La SMA è dovuta a mutazioni che colpiscono il gene SMN1 e provocano la carenza di SMN (Survival Motor Neuron), una proteina che risulta essenziale per la sopravvivenza degli stessi motoneuroni. La patologia rappresenta, purtroppo, una delle prime cause genetiche di mortalità neonatale.
Nusinersen è un 'oligonucleotide antisenso' (ASO), un farmaco che è progettato per legarsi ad uno specifico RNA bersaglio e modulare l'espressione di SMN2, un gene che, essendo quasi identico a SMN1, è in grado di garantire la produzione di una proteina SMN completamente funzionale. Pur non trattando completamente la SMA, nusinersen può in parte compensare il deficit proteico che è alla base della malattia, migliorando la funzionalità motoria e la sopravvivenza dei pazienti.
Nel tentativo di comprendere quali meccanismi molecolari influenzino la produzione di SMN, gli scienziati della Johns Hopkins School of Medicine hanno esaminato le informazioni catalogate nel database genomico UCSC Genome Browser, identificando una sequenza di DNA che è responsabile della sintesi di un lungo filamento di RNA non codificante (lnc-RNA, long noncoding RNA), ossia una catena di RNA che non contiene le istruzioni necessarie per la produzione di una proteina.
I ricercatori hanno riscontrato che normalmente, nei topi e negli esseri umani, questo filamento di lnc-RNA, definito come SMN-AS1, è presente in basse quantità nella fase di sviluppo fetale, per poi aumentare sensibilmente subito dopo la nascita. Al contrario, i tassi della proteina SMN hanno un andamento diametralmente opposto. Ulteriori test hanno poi dimostrato che SMN-AS1 è in grado di ostacolare la produzione di SMN reprimendo l'attività del gene SMN2.
A questo punto, gli scienziati hanno sviluppato in laboratorio un oligonucleotide antisenso capace di inibire l'azione di SMN-AS1. Questa nuova molecola, denominata ASO-A, è stata successivamente sperimentata in combinazione con nusinersen in un modello murino di SMA. Sulla base dei risultati ottenuti, gli esemplari di topo trattati con la terapia combinata hanno evidenziato, rispetto a quelli sottoposti solo a nusinersen o ad ASO-A, una migliore funzionalità motoria, un peso maggiore e un tasso di sopravvivenza più elevato. A questo proposito, i topi che hanno ricevuto il trattamento con ASO-A e nusinersen sono vissuti, in media, 37 giorni, contro i 25 giorni raggiunti dagli esemplari trattati solamente con nusinersen. I risultati peggiori sono stati ottenuti mediante monoterapia a base di ASO-A.
“Non sappiamo ancora se SMN-AS1 abbia un vero e proprio ruolo nello sviluppo della SMA, ma può essere un bersaglio utile che abbiamo usato a nostro vantaggio per trattare questa malattia nei topi”, spiega la Prof.ssa Charlotte Sumner, della Johns Hopkins University School of Medicine. “Il nostro approccio è stato quello di lavorare con le persone che hanno progettato nusinersen per poter trovare il modo di aumentare gli effetti del loro farmaco nei pazienti più gravi”. I ricercatori hanno comunque chiarito che i risultati dello studio sono, per ora, di carattere assolutamente preliminare. Prima che una simile terapia antisenso possa essere testata sull'uomo, saranno necessari diversi anni di studi preclinici.
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