All'Università di Stanford è stato utilizzato l'editing genomico per tentare di svelare i meccanismi molecolari all'origine della patologia

Grazie a una nuovissima applicazione della ormai nota tecnica di editing genomico CRISPR-Cas9, un team di ricercatori della Stanford University School of Medicine (USA) è riuscito a compiere un significativo balzo in avanti sulla strada verso un trattamento per la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). La notizia sta riempiendo le pagine di molte riviste scientifiche, aumentando ancor di più il già elevato interesse della comunità scientifica nei confronti di questa promettentissima tecnica di manipolazione del DNA che, in un'innovativa versione, ha permesso agli scienziati americani di approfondire le basi genetiche e le modalità di progressione di una delle patologie neuromuscolari più devastanti che la medicina conosca.

Nota anche come malattia di Lou Gehrig, dal nome del campione di baseball che ne fu affetto, la SLA è una malattia che incide profondamente sulla funzionalità muscolare, compromettendo la capacità del cervello di comunicare con il resto del corpo, fino a rendere impossibili anche gesti quotidiani come camminare, parlare o respirare. La ricerca che negli anni si è focalizzata sulla malattia e ne ha esplorato gli aspetti genetici e molecolari, pur non essendo riuscita ancora a colmare tutte le lacune, ha saputo identificare nell’anomalo accumulo di proteine a livello del cervello un tratto comune a questa e ad altre malattie neurodegenerative che con la SLA condividono precise caratteristiche. Nel caso della sclerosi laterale amiotrofica, tali aggregazioni di proteine intaccano in profondità la funzionalità neuronale, scatenando i terribili sintomi della malattia.

"Questi aggregati di proteine sono considerati tossici e rappresentano ciò che probabilmente causa la patologia, ma nessuno sa davvero in che modo provochino la morte delle cellule neuronali. Ciò che abbiamo cercato di capire con questo studio è il modo in cui tali proteine determinino la morte dei neuroni", spiega Aaron Gitler, professore di genetica, che insieme a Michael Bassik ha partecipato alla ricerca recentemente pubblicata sulla rivista Nature Genetics. Il team di ricerca di Gitler e Bassik ha fatto ricorso alla tecnologia CRISPR-Cas9 in modo del tutto nuovo, cercando di identificare quali fossero, all'intero del genoma umano, quei geni in grado di proteggere i neuroni dall’inarrestabile deposito di proteine tossiche. In questo senso, i ricercatori sono giunti a una più profonda comprensione dell’eziopatologia della SLA, individuando anche dei geni che potrebbero fungere da bersaglio farmacologico per una possibile nuova terapia.

Fino a poco tempo fa, le ipotesi sulle cause della SLA spaziavano da quelle virali a quelle immunitarie o metaboliche e, ad oggi, non ci sono ancora certezze. I ricercatori statunitensi hanno appurato che le mutazioni nel gene C9orf72 sono una causa relativamente comune di SLA: esiste una grossa sequenza di nucleotidi che si ripete all’interno del gene mutato C9orf72, e quando questo segmento viene tradotto in una proteina aberrante si avvia il processo neurodegenerativo tipico della SLA. "In un soggetto sano, si osservano da 10 a 20 di queste ripetizioni del DNA", dichiara Haney, primo firmatario dell’articolo. "Nella SLA, i segmenti ripetuti diventano centinaia, se non migliaia, e questo costituisce il modello per la produzione di proteine deleterie per i neuroni".

Gli scienziati hanno quindi cercato di capire in che modo le proteine tossiche contribuiscano ad uccidere i neuroni sani e, soprattutto, se esistano altri geni in grado di contrastare gli effetti deleteri di queste proteine o, al contrario, di accrescerne il potenziale dannoso. Per rispondere a queste domande, hanno fatto ricorso a una nuova variante della tecnica CRISPR-Cas9, con cui hanno eseguito uno screening dell’intero genoma. Un po’ come un gruppo di ingegneri al lavoro su un complesso pannello elettronico, intenti a spegnere e accendere circuiti elettrici per cercare l’origine di un cortocircuito, gli studiosi americani hanno usato le 'forbici molecolari' CRISPR-Cas9 per silenziare in maniera simultanea i geni, impedendo loro di svolgere la propria funzione. In tal modo, sono riusciti ad ottenere un quadro completo dei geni che incidono sulla produzione delle proteine dannose espresse dalle ripetizioni contenute nel gene C9orf72 mutato. Questa operazione, di fatto, ha aperto la strada anche alla ricerca di potenziali bersagli per nuovi farmaci.

Infatti, dopo aver silenziato sistematicamente ogni gene nel genoma umano e aver misurato il livello di tossicità delle proteine dannose, i ricercatori hanno scoperto circa 200 geni di interesse: alcuni, quando silenziati, aiutavano a proteggere i neuroni dagli effetti dalle proteine tossiche; altri, al contrario, li rendevano più vulnerabili. A questo punto, l’analisi è stata approfondita su un modello murino, identificando dei geni con funzione protettrice particolarmente marcata. Inoltre, è stato scovato un gene che codifica per una proteina nota come Tmx2, la quale sembra in grado di arrestare la morte dei motoneuroni. Questo gene ha una funzione non ancora ben definita, ma potrebbe essere un modulatore di ulteriori geni che determinano la morte cellulare. "E’ possibile supporre che Tmx2 possa diventare un buon candidato per un farmaco contro la malattia", riferisce Haney. "Se fosse possibile mettere a punto una molecola capace in qualche modo di impedire la funzione di Tmx2, in quel caso si potrebbe aprire una finestra terapeutica".

È la prima volta che una metodica come CRISPR viene impiegata per raccogliere informazioni sull’eziologia di una malattia neurodegenerativa e, anche se si tratta di una ricerca che è solo agli inizi, questo studio è significativo per il fatto che aiuta a comprendere quale funzione svolga Tmx2 nella cellula, suggerendo un percorso terapeutico potenzialmente estendibile ad altre patologie neurodegenerative, come la malattia di Huntington, il Parkinson o l’Alzheimer.

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