DNA

Dati clinici evidenziano che il trattamento effettuato in un occhio ottiene il miglioramento della vista in entrambi

“Due al prezzo di uno”: una frase che si sente spesso ripetere in occasione di svariate offerte commerciali ma che può avere un significato speciale se riferita a un ambito come quello della medicina. L’inatteso miglioramento della vista nei due occhi di un paziente colpito da neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) dopo la somministrazione di una nuova terapia genica in uno solo di essi, ad esempio, rappresenta è un successo significativo.

Maggiori dettagli su tale risultato giungono da uno studio pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine, frutto del lavoro congiunto di ricercatori provenienti da diversi istituti, tra cui l’Università di Cambridge, nel Regno Unito, l’Università di Pittsburgh, negli Stati Uniti, l’Institut de la Vision di Parigi, in Francia, e l’Università di Bologna. La sperimentazione clinica di Fase III che ha prodotto l’importante risultato era incentrata sulla somministrazione della terapia genica rAAV2/2-ND4 (GS010 o lenadogene nolparvovec) nella cavità vitrea dell’occhio di 37 pazienti affetti da LHON che avevano subito una perdita della vista da almeno 6-12 mesi.

Infatti, la neuropatia ottica ereditaria di Leber ha la caratteristica di provocare una improvvisa perdita dell’acuità visiva, prima in un occhio e poi, quasi simultaneamente, nell’altro. Ad essere particolarmente compromessa è la visione centrale (ciò significa, ad esempio, che può diventare difficile leggere il quadrante di un orologio) con la formazione di un buco nero (si genera quello che viene definito uno scotoma centrale) che inghiotte l’immagine. Tutto ciò può prodursi in maniera estremamente rapida, risparmiando però la visione periferica che, di solito, non viene intaccata. Poiché la malattia tende a insorgere già all’età di 20-30 anni, le conseguenze sulla qualità di vita dei pazienti possono essere molto pesanti.

Non esiste un trattamento risolutivo per la LHON ma sono state condotte svariate ricerche sull’origine genetica della malattia, che hanno identificato molte mutazioni a carico di geni mitocondriali come MT-ND1, MT-ND6 o MT-ND4. Proprio quest’ultimo gene è stato al centro della ricerca condotta dagli studiosi che hanno messo a punto la terapia rAAV2/2-ND4, composta da un vettore, un virus adenoassociato di tipo 2 (AAV2), contenente sia un filamento di DNA complementare (cDNA) appositamente modificato e codificante per la proteina mitocondriale umana ND4, sia una specifica sequenza di targeting mitocondriale (MTS) per dirigere la proteina verso il compartimento mitocondriale. Il costrutto è stato iniettato nella parte posteriore dell’occhio di 37 pazienti con LHON nella speranza che producesse un miglioramento della vista a livello del singolo occhio. Tuttavia, con grande sorpresa degli scienziati, il risultato si è realizzato in entrambi gli occhi. Se si considera che molti dei pazienti con LHON faticano ad arrivare a leggere le lettere più grandi dei diagrammi con cui gli oculisti normalmente misurano l’acuità visiva, si può comprendere come un miglioramento di entrambi gli occhi nel 78% dei pazienti possa essere un esito più che soddisfacente.

È apparso chiaro come la sostituzione del gene difettoso MT-ND4 preservi le cellule gangliari della retina dagli effetti distruttivi della mutazione genetica, conservando la funzionalità visiva dei pazienti. Per cercare di capire meglio come ciò fosse stato possibile, i ricercatori hanno avviato uno studio sul sistema visivo dei macachi, così da indagare più fondo la distribuzione e l’effetto del vettore della terapia genica. Le analisi condotte sul modello animale hanno permesso di appurare che un certo grado di diffusione interoculare del composto rAAV2/2-ND4 può aver favorito il risultato in entrambi gli occhi dei pazienti.

Il sorprendente miglioramento bilaterale della vista nei pazienti con LHON conferma la validità dell’approccio basato su terapia genica per il trattamento della malattia. Attualmente, l’approvazione del farmaco sperimentale GS010 è in valutazione da parte dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), il cui parere è atteso per i prossimi mesi.

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